丙泊酚在癌症发展中的影响及作用机制

赵东慧,郑 艳*,李 淼

(1.吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033;2.东北师范大学医院)

癌症是世界范围内对人类健康最严重的威胁之一，癌症的发病率正在增加，尽管放射疗法、化学疗法和免疫疗法有所发展，但癌症仍是全世界死亡的主要原因。目前，治疗实体瘤的主要方法是手术。许多研究发现，手术中使用麻醉剂对癌症的预后有影响。丙泊酚是外科手术中最广泛使用的静脉麻醉剂之一，被发现参与许多与癌症相关的病理生理过程，越来越多的研究发现，丙泊酚会根据对下游分子、多种信号通路和长链非编码的RNA表达的调控等在癌症中发挥作用。此外，据多种文献记载和体内动物模型显示丙泊酚可以抑制肿瘤生长和转移。目前临床上最常用的麻醉剂之一为丙泊酚，它于1986年首次引入临床治疗，最初只是作为手术期间的麻醉诱导剂。然而，它很快成为最广泛使用的静脉麻醉药之一，产生镇静和麻醉效果[1]。值得注意的是，在最近的多种研究中显示，丙泊酚不仅在手术中可以起到催眠和镇静的作用，并且在非麻醉方面发挥作用，如抗肿瘤或致癌活性等，因此，丙泊酚可能是一种比其他麻醉药更好的癌症手术药物。现就丙泊酚在癌症发展中的影响及作用机制给予综述。

1 丙泊酚在癌细胞中的作用

1.1 丙泊酚在癌细胞中的生物学行为

丙泊酚是一种常用的麻醉药，具有很强的抗肿瘤活性。然而，少数研究表明在三阴性乳腺癌中促进细胞增殖和侵袭[2]。相反的，大量文献报道丙泊酚在食管癌、结肠癌、膀胱癌和骨肉瘤中具有抑制癌细胞转移的作用[3-6]以上多种实验数据为丙泊酚在各种癌症中的抑瘤作用提供了支持。此外，研究发现丙泊酚可以影响手术患者血清肿瘤微环境。据相关数据显示，在接受肿瘤切除的小鼠进中，丙泊酚治疗的小鼠血清中肿瘤血管生成相关因子如血管内皮生长因子(VEGF)和炎性因子IL-6(白细胞介素-6)的浓度较七氟醚组低[7]同样，在分别接受丙泊酚和七氟醚麻醉的结肠癌手术患者中，丙泊酚较挥发性麻醉剂七氟醚更加降低结肠癌细胞的迁移和侵袭能力，并促进结肠癌细胞凋亡[8]。这提示丙泊酚抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭可能是通过调节肿瘤血清微环境来实现的。

1.2 丙泊酚通过调控相关信号通路或下游分子对癌细胞的影响

丙泊酚对肿瘤细胞生物学行为产生了诸多影响，为了研讨其具体分子机制，我查阅了大量相关资料，阅览了诸多有关丙泊酚刺激后与癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭相关的信号通路或下游分子调控的文献，众所周知，信号通路的改变在肿瘤发生中起着重要的作用。许多研究表明，丙泊酚的抗癌作用可能是由于其调控了癌症的分子信号通路。许多研究表明，丙泊酚的抗癌作用可能是由于其调控了癌症的分子信号通路。少数研究表明，丙泊酚促进胆囊癌细胞增殖和侵袭，是通过其在转录和翻译水平上激活核因子e2相关因子-2，并以剂量和时间依赖的方式完成[9]。尽管如此，大量研究显示了相反的结果。例如，一项体外研究发现丙泊酚通过调控miR-124-3p.1/AKT3抑制结直肠癌细胞的增殖和转移[10]。此外，为了阐明丙泊酚对乳腺癌转移抑制作用的分子机制，Yi-ping Liu等人探讨了环状核糖核酸核仁和卷曲体磷蛋白1(circNOLC1)在乳腺癌干细胞中的作用以及丙泊酚对circNOLC1的抑制作用，circNOLC1在受到丙泊酚的抑制作用后可以降低乳腺癌细胞的侵袭和迁移能力[11]。Zhang Ye等人通过丙泊酚对骨肉瘤细胞miR-143和MMP-13表达的影响，总结出丙泊酚通过调控MicroRNA-143表达抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭[12]。Hong Yu等人发现丙泊酚抑制人类黑色素瘤细胞的增殖、侵袭和迁移是通过调控microRNA‐137和成纤维细胞生长因子9(FGF9)来完成的[13]。在肝癌细胞中，丙泊酚具有诱导凋亡和抑制转移的作用。添加丙泊酚后，ERK和VEGF表达水平降低;随着丙泊酚浓度的增加，ERK/VEGF信号通路受到抑制[14]一项研究表明，丙泊酚通过抑制NMDAR -钙/钙调素依赖性蛋白激酶II-ERK通路，抑制结直肠癌细胞的糖酵解过程和低氧诱导因子-1α(HIF-1α)，这可能与抑制肿瘤进展有关[15]。此外，丙泊酚暴露对子宫内膜癌的增殖、迁移和侵袭有影响可能是由于SRY-box转录因子4(Sox4)表达下调，细胞受到抑制所致[16]。Su等人利用贲门癌细胞株报道了丙泊酚抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，这可能部分与丝裂原活化蛋白激酶/ERK信号通路的抑制有关。一致地，丙泊酚提高了贲门癌细胞中凋亡相关蛋白如Caspase-3、Bax和磷酸化的ERK1/2的表达[17]。因此，大量的研究发现丙泊酚通过不同的细胞途径对不同的癌细胞有抑制作用。

1.3 丙泊酚通过调控microRNAs对癌细胞的抗肿瘤作用

miRNAs是一种内源性的非编码小RNA分子，在影响基因表达、信号通路和细胞生物学效应如增殖、转移和凋亡等方面发挥着关键作用。大量研究表明，丙泊酚接受miRNA表达的调控来发挥在人类癌症中的作用。加入丙泊酚后miRNAs表达升高，对癌细胞有抑制作用。Gong等人报道了丙泊酚通过增加miR-219-5p的表达抑制细胞的增殖、侵袭和迁移，并随后减弱Wnt/β-catenin信号通路的激活[18]。此外，在丙泊酚暴露下，胰腺癌细胞的增殖和侵袭受到有效抑制，miR-133a的表达增加部分引发了细胞凋亡[19]在胃癌中，已经发现丙泊酚通过上调miR-195和随后衰减Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)和NF-κB通路的活性来抑制细胞增殖、迁移和侵袭[20]同样，另一项研究显示丙泊酚呈时间和剂量依赖性减弱胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，这一结果与上述研究结果一致[21]。此外，丙泊酚通过上调miR-140-5p，同时降低Bcl-2、MMP-2和MMP-9的表达来提高胃癌细胞中cleaved caspase-3的表达，从而降低胃癌细胞增殖、迁移、侵袭能力，同时使细胞凋亡增加[22]此外，研究发现丙泊酚通过增强miR-328在胰腺癌中的表达，对细胞生长和转移具有显著的抑制作用[23]。大量的miRNAs作为癌症发展的驱动力，在癌细胞中加入丙泊酚后其表达水平下降，这可能解释了丙泊酚的抗肿瘤作用。例如，丙泊酚抑制胃癌细胞的增殖和侵袭，并部分通过降低miR-221的表达促进细胞凋亡[24]同时，也有研究指出丙泊酚抑制乳腺癌细胞增殖，其机制是下调miR-21的表达从而使Wnt/β-catenin信号通路和PI3K/AKT信号通路失活[25]。综上所述，这些研究表明丙泊酚可通过下调或上调miRNA表达来触发抗肿瘤活性，并可作为各种癌症的治疗剂。

1.4 丙泊酚调控长链非编码RNAs对癌细胞的作用

LncRNAs(长链非编码RNAs)长度超过200个核苷酸，但不能表达蛋白质.其在癌症的发生发展中发挥着重要作用。据报道，长链非编码RNA Hox转录反义基因间RNA(HOTAIR)调控染色质状态，与许多癌症的不良预后有关[26]。一项研究表明丙泊酚可以减少结肠癌细胞的转移而促进细胞凋亡，其促进细胞凋亡部分原因是通过抑制lncRNA HOX反义基因间RNA表达(HOTAIR)和随后Wnt信号通路失活而引起的[27]。据研究表明，丙泊酚可能是通过下调高度保守的lncRNA HOXA11反义基因间RNA(HOXA11- as)，上调miR-let-7i，来抑制结肠癌细胞的发生发展，进而促进细胞凋亡[28]因此，研究miRNA-lncRNA相互作用并进一步阐明丙泊酚在这种相互作用中产生的影响具有重要意义。

2 丙泊酚对肿瘤患者免疫功能的影响

丙泊酚是临床上常用的肿瘤相关手术麻醉剂，许多研究表明丙泊酚可以影响机体的抗癌免疫功能[29]。Kim回顾了麻醉诱导的免疫抑制和癌症复发，发现在手术中使用丙泊酚可能会减少某些类型癌症的免疫抑制和复发。Ren等证实丙泊酚可刺激外周T辅助性细胞的激活和分化，并在非小细胞肺癌肺切除术患者围手术期抗肿瘤和抗感染免疫中发挥作用[30]。Zhang等人发现丙泊酚对细胞免疫反应的影响略低于七氟醚[31]然而，最近的一项研究表明，在临床乳腺癌手术麻醉中，在NK和CTL细胞计数和凋亡率方面，丙泊酚并不优于七氟醚[32]综上所述，目前的研究结果表明丙泊酚可以影响围手术期肿瘤患者的免疫功能，但其具体的调节机制有待进一步研究。

3 丙泊酚对癌症患者预后的影响

在翻阅许多研究资料后，我发现丙泊酚对少数癌症患者术后生存率和预后影响不大。在几项回顾性研究中显示，丙泊酚并不影响其他类型癌症术后的生存结局。例如，在一项回顾性队列研究中，对分别接受丙泊酚和地氟醚麻醉的乳腺癌手术患者进行术后5年随访，结果表明这些患者局部区域复发率和死亡率没有差异[33]最近一项研究发现，对高级别胶质瘤患者进行麻醉时，使用麻醉剂丙泊酚或七氟醚并不会使胶质瘤患者的无进展生存期(PFS)或整体生存率(OS)产生差异[34]。这些结果告诉我们丙泊酚对几种癌症预后影响不大。然而，更多研究发现，包括回顾性调查和前瞻性试验，评估了丙泊酚与预后之间的关系，并得出结论，许多癌症患者通过丙泊酚治疗可以提高生存率。同样，在一项包括2856名接受胃癌切除手术患者的回顾性研究中发现，七氟醚组患者的整体生存率(OS)低于丙泊酚组[35]。在一项治疗结肠癌手术的研究中，我们发现术中接受丙泊酚组治疗的患者比接受七氟醚组治疗的患者，表现出良好的整体生存率(OS)和无病生存率(DFS)[36]。此外，肝癌患者在接受手术时，同时分别接受丙泊酚和七氟醚麻醉治疗，术后发现丙泊酚组肿瘤细胞远处转移和局部复发更少，癌症特异性死亡率更低[37]。与这些结果一致，在开放性肝内胆管癌手术中，与地氟醚麻醉相比，丙泊酚麻醉与更少的术后转移和更好的生存率有关[38]。此外，另一项回顾性队列研究发现，在机器人辅助前列腺根治术患者中，丙泊酚麻醉与地氟醚麻醉相比，具有更好的OS(整体生存)率和更低的术后生化复发率[39]共有100名患者接受了根治性膀胱切除术，研究发现，接受丙泊酚联合硬膜外麻醉的患者，其DFS(无病生存率)与接受七氟醚联合阿片类药物麻醉的患者相比会更长[40]。越来越多的证据表明，挥发性麻醉可能会导致较差的生存结果，而丙泊酚似乎能为接受肿瘤切除手术的癌症患者提供更好的生存结果。一系列研究表明，丙泊酚对致癌结果的不同影响可能取决于癌症的原发部位。然而，大多数研究仍然表明丙泊酚有助于改善预后。对于在手术中使用丙泊酚后似乎预后更好的癌症，鼓励使用丙泊酚。对于预后不受丙泊酚影响的癌症，目前正在进行更大样本量的前瞻性多中心研究，有望提供明确的答案。

4 结论与展望

丙泊酚是一种广泛用于肿瘤手术的麻醉剂。越来越多的研究发现，使用丙泊酚的麻醉手术方式可能会影响肿瘤患者预后。总之，在大量临床调查和实验室研究中，我们发现丙泊酚在癌症患者进展中的作用相对一致。仅仅只有少数结果表明丙泊酚可以促进某些癌细胞增殖。同样的，一些研究表明丙泊酚对癌症患者的预后没有影响。但更多临床试验和体外实验结果显示，多数肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭受丙泊酚抑制，并且其促进细胞凋亡是以调节许多信号通路和非编码mRNA表达来实现。与此结果相一致的，许多体内实验研究结果显示丙泊酚可以抑制肿瘤生长和转移。此外，大量文献表明，丙泊酚比挥发性麻醉剂对癌症患者术后会产生更好的生存结果。因此，阐明如何为不同类型的癌症选择最合适的麻醉剂以获得癌症患者的最佳预后至关重要。在手术期间使用丙泊酚后预后似乎更好的癌症患者，鼓励使用丙泊酚。对于预后不受丙泊酚影响的癌症，需要进一步的动物试验和前瞻性临床研究，以了解麻醉类型对癌症发展的影响，并为我们提供更准确的答案，指导癌症手术中麻醉剂的选择。