根除幽门螺杆菌预防胃癌发生的研究进展▲

尹硕鑫 王舒萍 李安过 邱雪竹 李升驰 黄鸿翔 张 涛 陈远能

(1 广西中医药大学研究生院，广西南宁市 530000； 2 广西中医药大学附属瑞康医院消化内科，广西南宁市 530011)

【提要】 胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，同时也是我国第三大癌症相关死亡原因。患者被确诊胃癌时疾病常处于中晚期，错过最佳治疗时机，其预后和生存率不佳。因此，预防胃癌的发生至关重要。幽门螺杆菌(HP)是胃癌发生和发展的主要危险因素，其可通过产生多种毒力因子如细胞毒素相关基因A、空泡化细胞毒素A等导致Correa级联反应，这一过程中包括慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生，最终发展为胃癌。但关于根除HP是否能够逆转胃癌前病变从而预防胃癌发生，目前存在争议。本文就根除HP预防胃癌发生的研究进展进行综述。

既往认为，胃内环境呈极端酸性因而属于无菌环境，直至Warren和Marshall在胃黏膜中发现幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)，才打破了这一认识[1]。HP是一种革兰阴性菌，具有较强的传染性，其主要是经口-口途径或粪-口途径传播。2017年全球感染HP的患者约有44亿人，其中发展中国家感染率较高[2]。HP感染可以诱发胃内疾病，如消化性溃疡、胃癌和B细胞黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，同时还可诱发诸多胃外疾病，如特发性血小板减少性紫癜及维生素B12缺乏等。HP被证实是胃癌发生和发展的主要危险因素之一，1994年WHO将HP明确为Ⅰ类致癌物[3-4]，及早治疗HP对预防胃癌的发生具有重要意义。HP感染机体后可分泌多种致病因子如细胞毒素相关基因A(cytotoxin-associated gene A，CagA)、空泡化细胞毒素A(vacuolating cytotoxin A，VacA)及其致病岛等，从而导致胃黏膜抗氧化功能及连接蛋白等功能失调，进而导致胃癌发生[5-6]。但目前关于根除HP是否能够预防胃癌发生，仍存在争议。因此本文就根除HP预防胃癌的研究进展展开综述。

1 HP的毒力因子诱发胃癌的机制

1.1 CagA与胃癌 HP分泌的CagA蛋白可通过Ⅳ型分泌系统进入胃上皮细胞，其C端发生酪氨酸磷酸化，并作为致癌支架蛋白以酪氨酸磷酸化依赖和非依赖的形式与多个宿主信号蛋白相互作用，尤其是与含有Src同源结构域2的蛋白酪氨酸磷酸酶2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)和极性调节激酶蛋白酶激活受体1(protease activated receptor 1,PAR1)重组蛋白相互作用，从而诱导细胞发生形态学变化,增强细胞动力,造成细胞异常运动和增殖,最终导致癌变[7-8]。此外，CagA C端的酪氨酸磷酸化及其与膜蛋白的相互作用将触发一系列的信号转导，如通过产生白细胞介素(interleukin，IL)-8诱导慢性炎症反应，进而增加胃癌的患病风险[9]。还有学者报告，CagA能够诱导上皮细胞的极化，从而使其向更具侵袭性的表型转变[10]。CagA作为促癌蛋白与SHP2共同作用后，可以使更多的CagA进入胃上皮细胞，进而诱发癌变[11]。此外，CagA的异常表达可引起致癌性损伤，或者产生遗传不稳定性，最终诱发胃癌[12]。尽管CagA在胃癌的发生中起着决定性的作用，但在已经形成的癌细胞中，CagA并不是维持肿瘤表型所必需的，CagA是通过一种“打了就跑”的机制诱发胃癌[12]。研究表明，HP阳性而CagA阴性的患者患胃癌的风险是HP阴性患者的2.7倍[OR= 2.7(95%CI:1.3，5.6)][13]；而HP和CagA均为阳性的患者患胃癌的风险是HP阴性患者的4.1倍[OR= 4.2%(95%CI:2.2，7.7)][14]。由上可知CagA作为HP的一种毒力因子，在胃癌的发展中具有一定作用。

1.2 VacA与胃癌 VacA是HP产生的主要毒力因子之一，VacA可以为HP创造一个选择性离子通道，使得HP可以利用宿主细胞的电解质和代谢产物生存[15]。VacA的主要功能是使细胞质形成空泡，另外还可影响靶细胞的功能，包括干扰线粒体膜、刺激细胞凋亡及阻断T淋巴细胞增殖等[16]。VacA与不同的细胞表面受体结合，表现出不同的细胞毒性模式，并触发多种细胞内信号通路，例如有丝分裂原激活蛋白激酶p38和细胞外信号调节激酶1/2 ，这些信号通路又可导致细胞炎性因子的聚集从而引发炎症反应[17-18]。研究表明，HP感染且VacA阳性时，CagA的水平持续升高，这表明VacA可以促进CagA在胃上皮细胞中的聚集，从而进一步促进胃癌的发生[19]。一项Meta分析结果显示，血清VacA抗体阳性患者胃癌的发生风险明显高于血清VacA抗体阴性患者[OR=2.8(95%CI：2.0，3.9)]，这表明VacA与胃癌的发生风险显著相关[20]。

2 根除HP在预防胃癌前病变发展为胃癌中的作用

2.1 根除HP在预防非萎缩性胃炎进展为胃癌中的作用 慢性非萎缩性胃炎的主要病因是HP感染，几乎所有的胃炎患者都可以检测到HP的存在，且通常伴有胃黏膜结构的改变[21]。HP对胃黏膜的影响是多重的：HP感染的患者会发展为急性胃炎，但随着HP的清除，炎症也会随之消退[22]；若HP引起的胃炎持续发展，则会引起分泌胃酸的壁细胞及分泌消化酶的主细胞数量减少，最终导致胃黏膜萎缩，而萎缩性胃炎(atrophic gastritis AG)作为胃癌前病变可能会增加胃癌的发生风险[23]。我国的一项研究纳入了1 630例HP阳性患者，其中一半患者接受HP根除治疗(根除组)，另一半患者则接受安慰剂治疗(对照组)，在7年的随访中，根除组的7例患者和对照组的11例患者被诊断为胃癌，两组间的胃癌发生率差异无统计学意义(P<0.05)；但在分析入组时胃黏膜没有发生萎缩或化生的患者时发现，根除组无1例胃癌发生，而在对照组中则有6名患者患胃癌[24]。以上结果说明根除HP能够降低非萎缩性胃炎患者的胃癌发生率，但是在胃黏膜出现癌前病变时再进行HP根除治疗可能无法有效地降低胃癌的发生率。

2.2 根除HP在预防AG进展为胃癌中的作用 AG主要表现为胃黏膜的慢性炎症，并伴有胃腺体的萎缩，病变部位可发生纤维化或假幽门化生或肠上皮化生(intestinal metaplasia IM)[25]。一项Meta分析显示，HP阳性患者AG的发生率是HP阴性患者的5倍[26]，这表明AG与HP感染之间密切相关。AG患者的胃黏膜萎缩与HP的两种毒力因子密切相关，HP可以通过细菌的氧化作用诱导多种炎症因子在胃黏膜聚集，从而导致胃上皮细胞的损伤[27-28]。此外，HP可以干预C-X-C基序趋化因子受体2的信号传导，促进胃上皮细胞衰老，并且导致胃黏膜萎缩[28]。有学者在一项对AG患者5年的随访研究中发现，根除HP成功后，AG患者的萎缩程度也随之降低，甚至达到黏膜愈合[29]。有学者对AG患者进行了随访观察，发现在1年后HP阳性但未接受根除治疗的AG患者的胃黏膜萎缩程度无改善(P>0.05)，而HP阳性且未接受根除治疗的AG患者的胃黏膜萎缩程度较治疗前有所减轻(P<0.05)[30]。以上结果表明根除HP能够改善AG患者的黏膜萎缩程度。AG是胃癌发生和发展过程中的一个关键阶段。然而，关于根除HP是否能够预防AG进展为胃癌，目前仍存在争议。一项研究显示，未发生IM的AG患者经HP根除治疗后无一人发展为胃癌，而存在IM的AG患者接受了HP根除治疗后仍有部分患者发生胃癌[31]。另外，有学者对1 246例HP感染者和280例无HP感染者进行了为期约7年的随访，发现最终共有36例发生胃癌，且均发生于HP感染者；在HP感染者中，中重度AG患者发生胃癌的风险明显高于轻度AG患者或无AG者[32]。这提示胃癌的发生不仅与HP感染状态有关，也与HP引起的AG病变程度有关。由此可见，并不是所有患者都能得益于HP根除治疗，当AG患者的病变为轻度时，根除HP能有效预防胃癌的发生，当AG患者的黏膜萎缩程度发展为中重度或伴有IM时，根除HP或许并不能有效预防胃癌的发生。因此，应及时评估AG患者的胃黏膜病变程度，并尽早给予HP根除治疗以改善胃黏膜病变，从而降低进展为胃癌的风险。

2.3 根除HP在预防IM进展为胃癌中的作用 IM是指胃黏膜被类似小肠黏膜的上皮所取代，通常是由胃黏膜的持续炎症刺激引起，其中HP感染是最重要的因素[33-34]。IM与胃癌的发生密切相关，一项随访研究发现，AG患者和IM患者的5年胃癌发病率分别为0.1%和0.25%[35]，提示，作为比AG更高级别的病变，IM患者的胃癌发生率高于AG患者。另外，一项回顾性研究显示，在胃癌患者中，42.1%的患者存在IM改变，其中17.1%的患者黏膜病变为重度，且重度IM患者不仅肿瘤体积更大，而且黏膜下侵袭率更高[36]。这表明IM不是胃癌的“旁观者”，而是促进胃癌发生和发展的重要因素，其严重程度与胃癌的发生风险和侵袭能力密切相关。一项为期1年的随访研究显示,在轻、中度IM患者中，行HP根除治疗者的IM严重程度轻于未行HP根除治疗者(P<0.05)；而在重度IM患者中，行HP根除治疗者与未行HP根除治疗者之间的IM严重程度差异并无统计学意义(P>0.05)[37]。因此，对于轻、中度IM患者，若发现HP感染应尽早进行HP根除治疗，这有利于减轻MI的严重程度从而降低胃癌的发生风险；而对于严重IM患者，HP根除治疗可能已无法改善其黏膜病变，在降低胃癌发生风险方面的作用降低。

3 总结与展望

HP在促进胃癌的发生和发展过程中具有重要作用，越来越多的证据也表明根除HP能够显著降低胃癌的发生风险。从预防胃癌的角度来看，虽然在重度IM和AG时，根除HP的防癌益处明显降低，但HP根除治疗依然是越早越好。目前关于根除HP预防胃癌的研究，很少关注其与胃黏膜病变严重程度的关系，因此在今后的研究中，可从纳入研究对象的胃癌前病变严重程度入手，分析根除HP预防胃癌的效应界值。