Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展▲

2023-04-05常雅新马丙祥史文丽

广西医学 2023年2期

常雅新冯刚，2 马丙祥，2 史文丽，2 郑宏，2

(1 河南中医药大学儿科医学院，河南省郑州市 450046； 2 河南中医药大学第一附属医院儿科，河南省郑州市 450008)

【提要】 Williams综合征(WS)是7号染色体上26～28个基因缺失所致的先天遗传性疾病，是一种罕见的先天遗传性疾病。该病表现为精灵样面容、神经认知功能障碍、精神心理异常、视听功能异常及运动功能障碍，常合并心血管系统疾病、高钙血症、消化系统疾病、泌尿系统疾病。该病临床表现多样，目前WS的确诊需借助基因检测技术，尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。本文对WS的病因、发病机制、临床表现、合并症、诊断及治疗的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考依据。

Williams综合征(Williams syndrome，WS)又称Williams-Beuren 综合征，是由7号染色体上26～28个基因缺失导致的先天遗传性疾病，是一种常染色体遗传的多系统疾病。WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征，伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常[1]。流行病学调查研究发现，WS的发病率约为1/75 000至1/7 500[2]。WS为罕见的发育障碍性疾病，目前尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。本文就WS的病因、发病机制、临床表现、合并症、诊断及治疗的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考依据。

1 病因及发病机制

WS的遗传学机制于1993年被发现，其发病机制与7号染色体7q11.23基因缺失有关，缺失片段大小为1.5～1.8 Mb，包含26～28个基因，多数患者为典型基因缺失，部分患者为非典型基因缺失[3]。WS作为一种连续基因综合征，其基因缺失区域易发生基因重组。有学者通过多态性分子标记的单倍型分析发现，2/3的WS患者是由减数分裂过程中同源染色体错配和7号染色体交叉互换引起的基因缺失，1/3的WS患者是由染色体重排引起的基因缺失[4]。在WS患者缺失的基因中，仅弹性蛋白基因(ELN基因)与WS有明确的基因型-表型相关性，ELN基因编码的蛋白是组成弹性纤维的蛋白质之一，是主动脉、颈韧带等组织的主要结构蛋白[5]。WS患者的GTF2I基因和GTF2IRD1基因缺失，则表现为智力障碍、超强的社交能力、焦虑样行为[6-7]。近年来，不少学者对其他基因靶点(BAZ1B、LIMK1、STX1A和MLXIPL)进行了研究。有证据表明，这些基因靶点与WS表型相关。BAZ1B被认为是人类颅面发育的主要调节因子[8]。LIMK1调节肌动蛋白细胞骨架的组装和分解，并与WS的视觉空间认知能力有关，LIMK1基因缺失可引起视觉空间能力障碍以及长期记忆能力降低[9]。WS患者的神经精神症状和胰岛素分泌可能与STX1A基因变异相关[10-11]。MLXIPL基因编码ChREBP转录因子，并参与调节WS患者的葡萄糖和脂质代谢[12-14]。

2 临床表现

WS患者主要的临床特点：外观方面表现为精灵样面容，身材矮小；神经认知方面表现为智力发育落后，行为表现为高度社会性、破坏性行为等，精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等；视听功能方面表现为进行性听力受损和视觉功能障碍；运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。

2.1 外观以精灵样面容为主要面部特征。WS婴儿通常脸颊饱满，面部轮廓扁平；WS幼儿多表现为牙齿小、牙距宽、咬合障碍；WS儿童多为圆脸、宽前额、蒜头鼻、眼距宽、放射状虹膜、眼眶周围皮下组织饱满、耳大、人中长、嘴唇宽厚、面颊下垂和小下颌；随着年龄的增长，WS患者的面部可拉长，鼻梁不再平坦，嘴唇饱满，微笑时口角宽大[15-16]。不少WS患者存在生长发育障碍，表现为小头畸形和身材矮小[17]。

2.2 神经及精神系统

2.2.1 神经认知特征：WS患者在神经认知方面表现为语言表达和面部识别能力具有相对优势，而视觉空间能力障碍和记忆能力障碍[18]。WS患者语言表达能力略强于视觉空间感和记忆能力，接受性语言较表达性或书面性语言发育迟缓，社会语言使用能力较词汇、语音和句法使用能力差，患者的语言表达能力随年龄增长逐渐改善[19]。有研究发现，WS患者拥有超强的面部识别能力，而该面部识别能力因人而异，相同年龄的患者的面部识别能力也有差异[20]。WS患者存在视觉空间能力(视觉空间学习和构建能力、视觉空间记忆和视觉辨别)障碍、感觉运动加工和执行功能(行为抑制和规划能力)障碍[21]，同时有注意力不集中的表现，可能与其听觉超敏有关[22]。WS患者还常表现出对音乐的酷爱和对某些声音的迷恋，其在音乐方面的先天优势可能与病变基因表达的听觉超敏有关[23]。

WS患者均存在不同程度的智力缺陷，一般为轻度或中度。WS患者智商一般为40～100分，语言智商得分高于非语言智商得分[24]。患者的智商随年龄的增长而提高，但成年期患者的总体智商通常保持稳定[25-26]。多数学者认为WS患者的智力障碍与其大脑的总体积减小有关，但一项关于认知与脑形态学关系的研究显示，WS患者的小脑、梭状回和扣带回灰质体积相对增加，提示智力障碍并非脑体积减小所致[27]。WS患者的智力障碍可能与其脑部相关区域功能受损有关[28]。

2.2.2 精神心理和行为特征：WS患者具有非社会焦虑型人格、恐惧型人格、超强的社交能力和过度移情的人格特征，成年患者可伴发双向情感障碍和精神分裂症谱系障碍，行为问题主要包括对声音过度敏感、注意缺陷与多动障碍 (attention deficit and hyperactivity disorder， ADHD)[22，29]。焦虑是WS患者最常见的精神心理特征。一项Meta分析结果显示，WS患者的焦虑发生率为16.5%～82.2%，这可能与不同研究的诊断标准、评估方法、样本量等不同有关[30]。WS患者相较于普通人群有更高的焦虑发病风险，这可能与WS患者缺失GTF2I基因和GTF2IRD1基因有关[29]，也可能与听觉超敏有关[31]。WS患者多合并ADHD，儿童、青少年和成人患者均常见[22]。2～6岁患者最突出的行为特征是注意力不集中[29]。有研究报告，19～39岁的WS患者的ADHD发生率高达69%，提示ADHD多可持续到成年[32]。

2.2.3 其他神经系统表现：WS患者睡眠障碍发生率为50%～65%[33]，包括睡眠时间缩短、入睡延迟、频繁觉醒和睡眠效率降低。儿童患者睡眠困难的问题很常见，部分会持续到成年。Santoro等[34]发现，WS患儿睡前褪黑激素减少，皮质醇水平升高，二者规律变化导致松果体或昼夜节律功能障碍，由此伴发睡眠障碍。有研究报告，WS儿童普遍卧床时间晚，进入安静状态所需的时间较长，夜间睡眠时间短，夜间觉醒更多[35]。Abel等[36]发现，WS患儿仅存在夜间睡眠时间减少。

WS合并癫痫较罕见，有学者在1例患有WS合并难治性婴儿痉挛的典型基因缺失患者的GABRA1基因中发现了一个全新的截断变异[37]，认为该截断变异导致癫痫发作。但GABRA1基因不在7q11.23关键缺失区域，该变异基因并不能视为WS癫痫发病的基因。

2.3 视听功能 WS患者的视听功能普遍受损，表现为远视、斜视和复发性中耳炎。对于合并斜视和远视的WS患者，需根据临床症状结合眼科视力评估进行综合判断，必要时跟踪随访。60%的WS儿童患者和90%的WS成人患者伴有轻度至中度的感音神经性听力损失[33,38]，建议6个月至1岁的WS患儿每年进行一次听力检查。儿童复发性中耳炎在WS患儿中也很常见[33]。

2.4 运动功能 WS患者常见早期运动功能发育迟缓[33，40]，其通常存在骨骼肌运动障碍，表现为肌张力低下、关节松弛、关节痉挛、骨骼发育畸形(如耻骨前突、脊柱后突、前弯、侧弯)，在步态、精细运动和粗大运动、平衡与协调等方面会反复出现异常，且步态和协调功能障碍在成年期仍会持续存在[40]。

3 合并症

3.1 心血管系统疾病 WS患者常患有先天性心脏病，MRI检查可帮助确诊。因编码弹性蛋白的基因缺失，WS患者多表现为心血管狭窄性病变，尤其是主动脉瓣上狭窄(升主动脉的一种离散性狭窄)，而主动脉瓣上狭窄是WS患者死亡的主要原因[41]。研究发现，WS青少年或成人患者可发生二尖瓣脱垂和主动脉关闭不全[1]。Collins[42]研究发现，约13.6%的WS患儿的心电图显示有不同程度的QTc延长，而在少数猝死的患者中，有60%的患者存在QTc延长。WS患者发生静脉异常较为罕见，但已有学者对WS合并弥漫性静脉扩张进行了研究，认为该类静脉异常很可能与编码弹性蛋白的基因缺失有关[43]。

3.2 内分泌代谢系统疾病 WS患者常合并高钙血症、甲状腺功能低下、糖尿病、身材矮小和肥胖[44]。此外，有研究表明，WS患者还常合并骨密度降低和肌肉质量下降等问题[45-46]。

3.3 消化系统疾病 WS婴儿通常表现为喂养困难和过度呕吐，可能是胃食管反流所致。研究发现，2/3的WS婴儿平均7.4个月就会出现胃肠部绞痛[47]。便秘在WS患者中也很常见，而慢性便秘可能会带来直肠脱垂的风险。成年WS患者除便秘外，还深受腹痛的困扰，腹痛可由憩室炎引起，胆石症、消化性溃疡少见，胃肠问题会随患者年龄的增长而呈进行性发展[3]。

3.4 泌尿系统疾病有研究报告，WS患者可出现肾脏结构异常和功能异常[48]。结构异常包括肾发育不全、重复肾、马蹄肾、肾囊肿和膀胱憩室，最常见的是膀胱憩室。功能异常包括肾钙化病、血尿素氮和血肌酐水平升高及膀胱输尿管反流。肾钙化病通常继发于长期存在的高钙血症，而膀胱输尿管反流可致反复尿路感染。

4 诊断方法

4.1 WS的临床诊断 WS为基因杂合缺失所致的多系统遗传病，若患者表观异常且发育迟缓、智力障碍，同时合并心血管异常、高钙血症、甲状腺功能低下等问题即可考虑WS。临床医师可依据2020年儿童WS健康管理指南和2007年成人WS指南进行WS评估和诊断[33,49]。

4.2 辅助检查 WS患者的生化内分泌检查可见血清钙离子浓度升高、甲状腺功能减退；心电图检查可见各种心律失常，超声心动图检查可见主动脉瓣狭窄、周围型肺动脉狭窄；血管超声检查可见肾动脉狭窄、腹主动脉狭窄。CT、磁共振血管造影和心导管检查可见心脏及血管其他病变；视力和听力检测可发现患者视听功能受损；多导睡眠监测可发现患者慢波睡眠、呼吸相关的睡眠觉醒增加等。

针对患有先天性心脏病(主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄)的疑似WS患者，需进行基因检测及表型、基因型分析才能确诊。目前常用的诊断技术有荧光定量PCR、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等。荧光定量PCR可靠性强、可自动化，而CMA的优势在于它可以识别典型或非典型基因拷贝数变异，对临床表现典型或不典型的WS患者均具有诊断价值，MLPA较荧光原位杂交技术价格低廉，可检测非典型缺失及经荧光原位杂交技术检测漏诊的WS患者[50]。

4.3 鉴别诊断 WS应与其他以特殊面容、发育迟缓、身材矮小、先天性心脏病等为特征的综合征相鉴别，如7q11.23重复综合征、脆性X体综合征，以及同为基因片段缺失导致的遗传病(如22q11.2缺失所致的心面综合征、17p11.2缺失所致的Smith-Magenis综合征等)，上述疾病都可利用基因检测进行鉴别。

5 治疗

5.1 非药物治疗建议依据WS患者的病情对其进行精神心理症状评估，以确定是否需要对其进行心理治疗。对于神经认知和行为异常的WS患者，可采用行为训练、感觉统合治疗，同时配合家庭训练；对于神经发育缺陷和智力障碍的WS患者，通常需要给予特殊教育训练、物理治疗、语言治疗和感觉统合治疗；对于合并睡眠障碍或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的WS患者，应进行进一步的检查、评估，给患者普及睡眠卫生教育知识，必要时应给予药物干预；对于合并心血管疾病的WS患者，则需要联合心胸外科对其进行治疗，并在术后进行严密监测[51]。值得一提的是，本课题组对部分WS患儿采用中医康复(针灸、推拿、中药和理疗等)疗法进行临床治疗，治疗后患儿的运动功能、情绪及认知均得到改善。然而，目前尚缺乏中医康复应用于治疗WS的临床观察性研究报告。

5.2 药物治疗对于合并高钙血症的WS患者，可调整其饮食，给予口服皮质类固醇或静脉注射帕米膦酸二钠，同时应注意预防低钙引起的佝偻病。甲状腺功能低下的WS患者需要长期采用甲状腺激素替代疗法。抗精神病药物对WS患者精神心理方面的相关症状均有效果，其中利培酮的使用率较高[52]。然而，有研究发现，抗精神病类药物和抗抑郁类药物的副作用较多，如可导致体重增加、引起血脂异常和增加糖尿病易感性，甚至可引发心脏疾病[22]。有学者发现，生长激素缺乏的WS患者对生长激素疗法反应良好[53]，即使生长激素缺乏并非导致WS患者身材矮小的主要原因，生长激素治疗仍可增加患者的最终身高[54]。