临床药师参与1例心脏瓣膜置换术后华法林个体化方案的用药分析

马红，李佳

患者，男，56岁，主因“活动后胸闷半个月”收入中山大学附属第一医院。患者半个月前活动后出现胸闷，无心悸、胸痛，无头晕，无发绀，无恶心、呕吐，无心前区疼痛、呼吸困难，无端坐呼吸、双下肢颜面部水肿，无发热、咳嗽。11 d前当地医院行心电图发现房颤，不完全性右束支阻滞，继发性T波改变，心肌受损遂于当地医院进一步行心脏超声检查提示：房间隔缺损修补术后未见残余分流；双房增大，符合房颤；二尖瓣关闭不全(重度)，三尖瓣关闭不全(中度)；肺动脉高压(轻度)；左心室收缩功能良好。现为求进一步治疗于2020年6月1日入院，起病以来，患者精神、食欲、睡眠尚可，大小便如常，体质量无明显改变。

体格检查：T 37 ℃，P 82 次/min，R 20 次/min,BP 160/92 mmHg,心律齐。

入院心电图：心房扑动2∶1,3∶1,4∶1下传，不完全性右束支传导阻滞，左前分支传导阻滞。

入院诊断：(1)二尖瓣关闭不全(重度)；(2)三尖瓣关闭不全(中度)；(3)心房颤动；(4)心功能Ⅲ级；(5)房间隔缺损修补术后；(6)高血压病。

主要治疗经过与监护:患者入院后暂予地高辛片0.125 mg口服，每天1次，强心；呋塞米20 mg口服，每天2次，螺内酯片20 mg口服，每天1次，氯化钾缓释片0.5 g口服，每天2次，利尿补钾；氨氯地平5 mg口服，每天1次，降压治疗。完善相关检查，6月2日胸部CT示：(1)左心房增大；二尖瓣钙化；(2)房间隔术后改变；(3)冠状动脉CT扫描未见异常。心脏彩超示：房间隔缺损修补术后未见残余分流，二尖瓣增厚并关闭不全(重度)，左右房、左室增大，三尖瓣关闭不全(中度)，肺动脉高压(轻度)，左心室收缩功能正常，舒张功能减低。诊断明确，排除手术禁忌后，于6月8日在全麻体外循环下行二尖瓣替换术(保留部分)+心脏粘连松解术+左心房重建术+三尖瓣成形术+心外膜临时起搏器植入术，置入Medtronics ATS 26#人工机械二尖瓣膜，置入佰仁思27#人工三尖瓣环，术程顺利。术后予重症监护、抗感染、强心、利尿、补钾及化痰等对症治疗，临床药师建议行P450(CYP2C9)和VKORC1基因检测，医师予以采纳。基因检测结果：【VKORC1】基因AA(-1639AA)；【CYP2C9】基因*1/*1(*2CC/*3AA)。于术后第2天(6月9日)给予华法林推荐剂量3 mg，启动抗凝治疗。6月11日出凝血常规：INR 3.46，调整华法林1.5 mg。之后根据INR多次剂量调整。至6月28日患者未诉特殊不适，无发热，胸前区切口愈合情况较前明显好转，复查心脏彩超及胸片未见明显异常。出院前华法林5.25 mg，INR 2.32，交代相关注意事项后办理出院。

讨 论华法林是临床常用的口服抗凝药物，但其治疗初期用药剂量有差异。造成华法林个体用药及疗效差异大的影响因素较多，主要包括遗传因素和环境因素。遗传因素中基因多态性的研究较深入。研究表明，华法林的主要代谢细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及靶点蛋白维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)，其基因多态性对华法林个体差异的影响最大[1]。一般说来，CYP基因型变异导致了三种代谢表型：超快代谢型、快(正常)代谢型及慢代谢型。华法林是由S-华法林对映体和R-华法林对映体组成的消旋体，主要在肝脏中由肝微粒体酶代谢。体外和体内研究表明CYP2C9*2和*3分别降低S-华法林代谢的30%～40%、80%～90%。故相比于纯合子CYP2C9*1，只需较低剂量华法林即可达到相似的抗凝水平[2]。华法林通过抑制VKORC1的功能，使无活性的氧化型维生素K无法转化为有活性的还原型维生K，导致作为维生素K依赖性凝血因子γ-羧基化辅因子的还原形式维生素K消耗[3]。阻碍凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，使凝血因子在无活性的前体阶段而达到抗凝目的。研究显示，杂合突变基因型VKORC1-1639GA与野生基因型相比，华法林剂量相对较低；纯合子突变基因型VKORC1-1639AA与野生基因型相比，华法林剂量更低[4]。该患者用药初始进行了基因监测，是VKORC1为纯合突变，对华法林敏感性增加；CYP2C9*1/*1为快代谢, 常规剂量。根据美国FDA认可的不同基因型华法林初始给药的剂量选择表，并结合患者年龄、体质量、目前状态等确定华法林的初始剂量，患者56岁为中年，肝肾功能均正常，但考虑到患者术后纳差，血浆白蛋白水平偏低可导致游离型华法林血清浓度升高，使其对华法林敏感性增加，故患者初始剂量推荐给予华法林3 mg。服用华法林后，临床药师进行药学监护，密切监测INR。

患者术后第2天开始使用华法林3 mg，当天INR 1.2，第3天INR 3.46。INR快速达到并超出目标值范围。该患者在住院期间用药依从性良好，影响患者INR的因素可能有营养状况方面，患者术后纳差，维生素K的摄入不足，造成机体维生素K依赖性凝血因子合成不足；肾功及术后疾病状态，患者术前肌酐(CREA)78 μmol/L,术后6月9日CREA 177 μmol/L增高，肾小球滤过率降低，可能导致华法林排泄减少。两项前瞻性队列研究中的980例参与者的队列阐明了这点[5]。表明肾功能减退与华法林所需剂量较低有关，中重度肾损伤患者的剂量减少了10%～20%。另外考虑到药物相互作用的影响，在此期间患者同时使用的药物包括头孢哌酮钠舒巴坦钠、氨溴索、泮托拉唑钠、地高辛片、呋塞米片、螺内酯片及氯化钾缓释片。其中头孢哌酮舒巴坦因结构中具有N-甲基硫代四唑基团(NMTT)，该基团的代谢会消耗维生素K。且广谱抗生素抑制肠道正常菌群，肠道菌群可产生维生素K2，抗生素促使PT/INR变化的一种形式为减少肠道维生素K的合成[6]。另外，质子泵抑制剂(PPIs)在体内主要经过CYP2C19和CYP3A4代谢(雷贝拉唑除外)，且对CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等转运体存在抑制作用。因此，PPIs可能会通过影响其他药物的吸收、代谢或排泄，而产生相互作用。根据《质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)》[7]泮托拉唑钠主要被CYP2C19代谢，但亲和力低抑制作用较弱，还具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢途径，故对其他通过该酶系代谢药物产生的影响较小。因此，与其他经CYP2C19酶系代谢的药物竞争性抑制作用较小，药物间的相互影响较小。故其对华法林的影响不大[8]。之后，患者自6月11日华法林调整为1.5 mg后，INR进行性下降。6月19日INR 2.25,之后增加华法林剂量INR升高不显著。在此期间，药师经查阅资料认为不排除与心宝丸相关。患者自6月16日至6月29日服用心宝丸4粒,每6小时1次。心宝丸主要成分:洋金花、人参、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥。根据《华法林抗凝治疗中国专家共识》[9]，人参很可能降低华法林的抗凝作用，且时间也具有相关性。纵观此用药调整可见多种因素均可改变华法林的药效。在患者出院前，并详细地告知出院后很可能因药物的停用及饮食等改变再次出现INR波动，应严密监测再降低华法林用量，以免出现出血或血栓的风险。

心脏瓣膜置换术患者术后预防人工瓣膜栓塞需使用抗凝药物，以防瓣膜周围血栓形成，确保瓣膜的正常功能，而瓣膜置换后口服抗凝药物目前推荐使用华法林。虽华法林的疗效明确，但由于其剂量范围(治疗窗)窄、个体剂量变异大，剂量调整尤为困难。如何尽快确定华法林剂量，缩短调整周期，避免或减少出血、栓塞等严重并发症，一直以来是安全合理使用华法林的重点和难点，且影响华法林剂量的因素众多。因此，本文通过结合1例行二尖瓣机械瓣膜置换术患者使用华法林相关因素及药物相互作用的分析，探讨华法林使用的剂量推荐及影响因素等，以供临床治疗借鉴。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。