结直肠癌围手术期低蛋白血症的研究进展*

李亚萍 寇志坚 阎文军

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率在近年呈显著上升趋势，城市高于农村[1-2]。其中，我国新增CRC 患者的发病率以平均每年4%～8%的速度递增[3]，高居世界第一。因此，对CRC 的防治任重而道远，外科根治性手术切除目前仍是CRC 治疗的主要手段。如何提高CRC 患者手术成功率、改善生活质量、降低围手术期并发症发生率及术后病死率是外科医生和麻醉医生毕生的追求。随着学术界对结直肠手术局部解剖和转移途径认识水平的不断提高及腹腔镜技术的熟练应用和广泛开展，在根治疾病的基础上，越来越多的低位直肠癌患者在腹腔镜手术中获得理想的保肛机会[4]。但术后吻合口瘘仍是CRC 患者的常见并发症，Tanaka 等[5]报道营养风险与胃肠道术后并发症的发生率和死亡率具有密切相关性，低营养状态能显著增加术后吻合口瘘的发生率。

近年来，患者围手术期的营养状态受到广泛关注，魏娜等[6]研究发现，CRC 患者营养风险发生率高达50%，与普外科常规手术患者相比明显增高。衡量患者围手术期营养状态最重要的一个指标是血浆白蛋白的水平，Ciorogar 等[7]认为在进行肠切除术的CRC 者中，术后病死率与血浆白蛋白浓度之间呈负相关，危重症患者血浆白蛋白水平严重下降多提示预后不良。本文就CRC 术后低蛋白血症的危害、原因及最新的治疗进展做一综述，为临床治疗提供依据。

白蛋白是由肝脏合成的人体血浆中最主要的蛋白质，参与多种内源性和外源性物质的运输、分布和代谢，在维持机体营养、有效胶体渗透压、调节酸碱平衡等多个方面发挥着重要作用。既往研究发现，在患有心血管疾病、肝硬化、脓毒症、癌症和慢性阻塞性肺病等多种疾病的人群中，较低的血清白蛋白水平与临床不良结局相关[8]，血清白蛋白浓度下降也是脓毒症及感染性休克患者预后不良的独立预测因素[9]。

1 低蛋白血症的危害

1.1 血浆胶体渗透压下降 在维持血浆胶体渗透压方面白蛋白起到约80%的作用[10]。各种原因引起的低蛋白血症患者，其血浆胶体渗透压均会出现下降，引起组织水肿和浆膜腔积液，表现为胸腔积液、腹腔积液、肢体及颜面部水肿，病情严重时可能造成危及生命的肺水肿。

1.2 减少组织灌注 每克白蛋白在循环内可结合18 mL水，因此白蛋白可对低血容量患者进行快速扩容并维持心搏量。低蛋白血症患者有效循环血容量降低，血液黏滞度增加，微循环灌注障碍加重，引起心脏及肾脏等器官的灌注不足，导致心、肾功能不全等并发症。

1.3 抗氧化作用减弱 生理状态下，白蛋白主要以自由硫氢基的还原形式存在，通过与金属离子螯合，直接俘获羟和/或碳中心的自由基，发挥抗氧化应激作用，并参与炎症过程中氧自由基的清除[11]，也是超氧化物、巯基离子及过氧化亚硝酸盐等活性氧和氮的清除剂。低蛋白血症患者，机体抗氧化作用减弱，炎症因子水平增高，感染经久不愈。

1.4 吻合口瘘 低蛋白血症成为CRC 术后发生吻合口瘘的重要因素已成为医学界共识。作为机体营养状况变化最敏感的指标之一，白蛋白水平高低直接影响CRC 患者术后吻合口组织的修复能力。此外，若肠梗阻较长时间不能缓解，将导致肠壁严重水肿、血液回流障碍、脆性增加，引起肠道菌群及毒素易位，大量肠液丢失，使得肠道感染概率增加，加之更低的白蛋白引起机体免疫功能下降，影响胶原合成，使组织修复能力变差，严重影响吻合口的愈合。

1.5 易引起感染 白蛋白具有强大结合吸附能力，可在人体感染病原菌后，与细菌产生的脂多糖、肽聚糖等成分结合，中和毒素，从而减轻炎症反应[12]。低蛋白血症患者体内酶活性降低，免疫力下降，易发生菌群失调，是术后多种并发症发生的最强预测因素，尤其易增加机体感染的风险。

1.6 凝血功能紊乱 血清白蛋白具有和肝素类似的抗凝作用，亦有抑制血小板聚集的功能。Paar 等[13]研究发现，血清白蛋白可通过抗血小板聚集特性改善缺血性卒中再灌注期毛细血管后微循环。最近的一项前瞻性研究结果提示，低蛋白血症为深静脉血栓的独立危险因素[14]。

1.7 结合运输能力下降 白蛋白是体内药物转运的主要载体。与白蛋白结合形成结合型是药物在体内的储存方式，发挥药理活性的为游离型，主要经由肝肾代谢清除。CRC 根治性手术创伤大，麻醉手术应激状态下，全身毛细血管通透性增加，血管内液渗漏到组织间隙导致组织水肿，此外大量的药物及白蛋白也随之渗出，引起血管内药物有效浓度降低，游离性药物增多同时会增加肝肾对药物的清除。清除率的增加又会降低血管内药物有效浓度，最终导致低蛋白患者临床常规剂量抗感染疗效不佳[15]。

1.8 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）黎伟等[16]的一项回顾性队列研究发现，对于接受腹部大手术的危重患者，术后即刻低蛋白血症是引发AKI的重要危险因素之一，术后即刻ALB 低于32 g/L 可发生AKI 的风险显著增加。目前，低蛋白血症对AKI 的影响机制尚不明确，主要因素可能是在临床急性及慢性致病因素（如缺血、缺氧、脓毒症、炎症、糖尿病、肾病和病毒感染等）下，血管内皮细胞表面多糖-蛋白质复合物因受损从内皮表面脱落[17]，引起血管通透性增大，从而导致毛细血管渗漏和炎症反应加剧[18]，而补充ALB 可使内皮细胞表面的多糖-蛋白质复合物免受损害，保护内皮屏障功能[19-20]。CRC 手术创伤大，围手术期组织缺血、缺氧、炎症等情况不可避免，多糖-蛋白质复合物损伤较为常见，低蛋白血症可能会加重这种损伤。

1.9 其他 弱酸性、负离子的血清白蛋白是构成阴离子间隙的主要物质，能够结合或释放氢离子，在维持机体水电解质-酸碱平衡和内环境稳定方面发挥着不可替代的作用，这也是CRC 围手术期由于白蛋白大量渗漏，导致pH 值下降的常见原因。

2 CRC术后低蛋白血症的原因

2.1 麻醉和手术的创伤应激导致炎症反应 CRC手术创伤大，强烈的应激反应导致机体大量的炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-8 及血管内皮生长因子（VEGF）等被释放入血，导致血管内皮糖萼（EG）降解，血管通透性增大，同时因白细胞与暴露的内皮细胞相互黏附，从而进一步加重血管内皮损伤，导致细胞间隙变宽、微血管骨架发生变化，多糖-蛋白质复合物的结构被破坏进而导致毛细血管通透性增加，大量血浆白蛋白随之漏出至血管外[21]。手术开始时血浆白蛋白便从血管壁发生外渗，2～3 d 后达高峰，可导致血清白蛋白水平下降约1/3[22]。

2.2 蛋白质合成降低、分解增加 应激状态下，由于神经内分泌反应，机体的分解代谢明显高于合成代谢。当机体处在严重应激状态时，肝脏会通过减少白蛋白的产生从而优先合成急性时相蛋白，此外，机体的高代谢反应，可迅速导致低蛋白营养不良。此外，在应激状态下，胰高血糖素分泌增加、胰岛素分泌减少能加速蛋白质的降解，抑制蛋白质合成，导致机体出现负氮平衡，低蛋白血症随之加重，同时机体内环境紊乱及炎症因子的持续存在抑制白蛋白的合成，致血清白蛋白持续下降[23]。另外，CRC术后禁食及术后大量输入晶体液等，也是术后血清白蛋白降低的原因[24-25]。

2.3 营养或吸收不良 恶性肿瘤患者中有26%～35% 伴随营养不良[26]，Matsuda 等[27]报道有约30%的CRC 患者合并不同程度的营养不良。CRC 患者常伴有食欲下降、胃肠道消化吸收功能减退、消化系统梗阻、恶性肿瘤消耗等，因此，发生低蛋白血症的患者比例较大。

2.4 肿瘤本身的影响 Harrison 等[28]研究合并低蛋白血症的癌症患者时发现，肿瘤过度摄取氮可能导致了低蛋白血症的发生。当外界情况一致时，肿瘤患者的需氮量是非肿瘤患者的1.5～2倍，肿瘤细胞还能分泌一系列细胞因子，如TNF-α、IL-6、干扰素等，细胞因子随即进入肝细胞，抑制蛋白质的合成，在低蛋白血症的发展中起了关键的作用。

3 低蛋白血症的防治策略

3.1 谨慎补充人血白蛋白 CRC 术后低蛋白血症较为常见，术后补充外源性白蛋白甚至成为常规。但目前对于围手术期补充人血白蛋白仍存在争议。乔涌起等[29]报道了1 例胃癌患者手术后常规静滴人血白蛋白30 g/d（术后当天血清白蛋白39 g/L），结果导致患者白蛋白持续降低、腹腔引流液持续增多，并出现胸腔积液，停用人血白蛋白，患者血清白蛋白水平逐日上升，胸腔积液、腹腔引流液逐渐减少，术后第14 天出院。蔡世荣等[30]研究显示，胃肠大中手术后早期易出现低蛋白血症，无论输注白蛋白与否，术后6～12 h 血浆白蛋白浓度降至最低，48 h明显回升，一般5～7 d 恢复至正常水平。1994年，Golub 等[31]对术后重症患者补充白蛋白的疗效做了一项前瞻性研究，结果显示补充白蛋白组和对照组术后并发症发生率和病死率无明显差异。低蛋白血症的主要原因是由于患者手术后加重血管内皮损伤，静滴外源性白蛋白可使白蛋白渗漏增加，进而加重组织水肿。Spiess 等[32]发现在应激状态下白蛋白的半衰期只有5～11 d，经外源性补充的白蛋白大部分在5 d 后被完全代谢，而对照组患者白蛋白的自身合成能力又比补充白蛋白组强，这可能是术后7 d 对照组患者白蛋白恢复率比白蛋白组高的原因。因此，乔涌起等[29]不推荐术后常规补充白蛋白，对于术后出现血清白蛋白低于30 g/L 的患者，建议在术后第4 天后补充白蛋白，待血清白蛋白超过30 g/L时停用。

3.2 营养风险筛查，对高风险患者术前给予营养支持 术前对CRC 患者进行营养风险筛查，并根据筛查结果进行营养评定和营养支持能显著改善CRC 的预后。国内主要依据NRS 2002 评分进行营养风险筛查，当NRS 2002 评分≥3 分时为患者制定营养诊疗计划[33]。Gustafsson 等[34]建议营养不良患者术前采用口服途径进行营养支持7～10 d。营养优化方案要着力为患者补充健康优质的蛋白质，Espen 推荐肿瘤患者蛋白质摄入量不低于1 g/（kg·d），能达到1.5 g/（kg·d）则更好，若ONS 不能达到预康复目标，则尽早行管饲EN 治疗[35-36]。国内林学梅[37]的研究结果表明，对CRC 患者术前进行营养风险筛查，并为NRS 2002 评分≥3 分的患者进行营养支持，同时采取术后早期功能训练，可以提高患者术后白蛋白水平，减少并发症的发生。何萍等[38]研究结果显示，基于营养风险筛查的营养支持治疗，可以提高患者术后7 d 以内的白蛋白水平。

3.3 术后尽早给予肠内营养 CRC 患者术后由于禁食、创伤后的应激等原因导致患者发生营养不良或免疫抑制，对术后康复进程造成影响，临床上多采用肠外营养作为术后营养支持的主要方式，早期肠外营养能减轻术后水肿肠道的负荷，并为机体提供充足的热量，但部分患者容易出现代谢紊乱及导管脓毒症等并发症，且采用完全肠外营养时，肠黏膜因缺乏食物及消化液的刺激，易诱发肠黏膜萎缩、肠壁通透性增加，进而引发肠道菌群移位等[39-40]。相比之下，CRC 术后早期采用肠内营养不仅能够提供肠道所需的消化液及食物，还可有效刺激肠黏膜细胞的修复和增殖，维持肠道的机械屏障及免疫屏障，增加胃肠道血流、改善微循环、有效促进吻合口的愈合[41]。余泽炎等[42]和马宁等[43]研究发现，在CRC 患者术后数小时内肠道的蠕动、消化、吸收等功能可基本恢复正常。因此，CRC 术后早期行肠内营养是安全可行的，营养物质经肠道吸收，能有效改善并维持肠黏膜细胞结构、促进肠黏膜的分泌、增强肠道免疫功能、防止肠道菌群移位，吸收后的营养物质通过门静脉系统入肝，更有利于肝脏蛋白质的合成，提高术后白蛋白水平，但要注意避免肠内营养摄入时过快、浓度过高及营养液污染等。高占华等[44]研究证实，为了早期适应肠道，CRC 术后12～24 h 即开始服用5%葡萄糖氯化钠溶液250 mL，术后第2 天给予稀释后的温热短肽250 mL，剂量逐渐递增，若患者无明显消化道不适，术后第4 天可将肠内营养液增加至1 000～1 500 mL/d，并逐步过渡至肠内营养联合补充性肠外营养（supplemental parenteral nutrition，SPN）、口服营养补充（oral nutrition supplement，ONS）联合饮食，直至患者恢复经口进食，术后7 d 观察组体质量、血清白蛋白及免疫学指标IgA、IgG、CD4+等均显著高于对照组，治疗安全有效。刘杰锋等[45]研究发现，术后早期微生态肠内营养可改善老年CRC 患者免疫功能、促进胃肠道功能恢复且降低并发症发生率。李珍杰[46]研究发现，与常规肠内营养支持相比，肠内免疫营养支持可升高CRC 术后患者的血清白蛋白含量，提高其免疫功能，主要原因可能是肠内免疫营养支持中的谷氨酰胺肽能供给巨噬细胞、淋巴细胞所需的能量，增强其摄入营养的强度，从而改善患者的营养状况及免疫功能。

3.4 药物治疗（1）羟乙基淀粉（HES）：CRC 手术时间相对较长，手术创伤应激明显，炎症因子作用导致血管通透性增加，白蛋白出现血管外渗，围手术期是否可以使用HES 一直以来存有争议。有研究发现，严重创伤的骨科患者输注HES 后存在明显的血管外渗漏，由于血管外缺失水解HES 的淀粉酶，外渗的HES 只能通过巨噬细胞的吞噬逐步清除，对机体造成的影响尚不清楚，但是外渗到组织间隙的白蛋白却可以通过淋巴循环重新回到血管内[47]。但动物医学研究发现，HES 能够下调内皮糖萼降解相关酶类（如乙酰肝素酶、透明质酸酶和神经氨酸酶）的表达，减轻内皮糖萼降解，保护血管内皮，减少白蛋白的渗漏。HES 输注后亦可降低失血性休克后大鼠血浆中炎性因子TNF-α 和IL-6的水平[48]。张建中等[49]用荧光光谱仪发现白蛋白的Trp-214 结构蛋白与HES 结合后形成1∶1 复合物，体积增大利于机械堵漏，这是HSA 机械堵塞毛细血管渗漏的具体作用机制。2020 年JAMA 医学杂志发表的一项由775 例患者参与研究的多中心、双盲、平行、随机的临床试验，证实在接受重大腹部手术的患者中，与0.9%氯化钠注射液相比，输注HES 进行容量替代治疗（手术当天及术后第一天总输入量≤30 mL/kg），患者术后14 d 内的死亡率和术后主要并发症的发生率没有显著差异[50]。综上所述，除外存在禁忌证的患者，HSA 可以安全有效地用于CRC 围手术期的液体治疗，能够降低血管内皮的通透性，减少血浆白蛋白的外渗。（2）乌司他丁：乌司他丁即尿胰蛋白酶抑制剂，参与炎症反应的调节，抑制白细胞的过度激活，同时可以保护血管内皮细胞和基膜，抑制血管通透性增加，减少白蛋白的渗漏，进而维持血管内的胶体渗透压，对治疗新生儿毛细血管渗漏综合征有显著效果[51]。动物研究发现，乌司他丁通过减少小鼠全血及肺组织中IL-6、IL-1β、TNF-α 水平缓解脓毒症相关急性肺损伤小鼠的肺部炎症反应[52]。在脓毒血症的治疗方面，熊申明等[53]发现乌司他丁联合去甲肾上腺素可以降低炎症因子水平，减少内皮损伤，改善微循环状态，加速脓毒症患者的康复。（3）非甾体抗炎药：细胞因子、炎症因子等通过刺激炎性细胞产生环氧合酶（COX），引起炎症反应及机体疼痛，非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）通过抑制COX 活性和前列腺素的合成而发挥抗炎、镇痛作用。一项由结直肠手术患者参与的荟萃分析发现围手术期使用NSAID 会使吻合口瘘的风险增加[54]。Chang 等[55]的研究结果表明，围手术期非选择性COX 抑制剂或选择性COX-2 抑制剂的短期使用并未增加胃肠道并发症的发生，但临床使用NSAID 仍需谨慎。（4）糖皮质激素：糖皮质激素是20 世纪医药界最重要的发明之一，是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。但糖皮质激素在抑制炎症的同时，也会损害机体的防御功能，临床使用有加重感染、抑制切口修复愈合、增加消化性溃疡的风险。（5）重组人生长激素：CRC 患者术后生长激素合成分泌不足，导致蛋白质合成不足、分解加速，继而促进氨基酸的分解与氧化。在术后常规营养支持基础上短期应用生长激素可降低创伤导致的肠黏膜屏障受损程度，促进血浆白蛋白的合成，改善机体营养状态，减少切口愈合不良的发生。

3.5 麻醉药物和麻醉方式 七氟烷、丙泊酚、利多卡因和右美托咪定通过抑制炎症因子释放及炎症细胞迁移发挥抗炎作用[56]，减轻内皮糖萼（EG）脱落，抑制缺血再灌注后氧自由基的产生，从而保护内皮糖萼，降低围手术期血管通透性。研究表明，右美托咪定复合舒芬太尼对结肠癌患者的术后镇痛效果良好，可增强机体免疫功能，降低应激反应[57]。七氟烷后处理可以改善缺血再灌注过程对线粒体膜完整性和通透性的损伤[58]，但高浓度的七氟烷可能抑制线粒体呼吸，导致EG 脱落，还有待进一步研究[56]。利多卡因对EG 的影响目前大多为基础研究，在此不做进一步赘述。关于CRC 手术的麻醉方式，目前气管插管全身麻醉是主流，但在全身麻醉的基础上联合硬膜外麻醉，对于腹部手术的老年患者，在减少全麻药物用量的同时，可以降低炎症因子指标（IL-1、TNF-α 等）、应激反应指标（皮质醇、血糖水平），升高免疫功能指标（CD3+、CD4+）[59]。

3.6 多模式镇痛 CRC 术后多采用多模式镇痛方案（静脉镇痛+神经阻滞+局部浸润麻醉），可减少术后疼痛引起的不良生理应激反应，促进术后早期康复，缩短住院时间。舒芬太尼因其镇痛作用强、作用时间长，是目前多模式镇痛中最常用的阿片药物。艾司氯氨酮作为阿片类药物的辅佐剂，不仅有着良好的镇痛效果，还可以降低阿片类药物引起的痛觉过敏和呼吸抑制的发生率，也是目前常用的术后镇痛药物[60]。右美托咪定常作为局麻药佐剂用于外科切口的浸润镇痛及神经阻滞，可明显延长镇痛时间，但其镇静和循环副作用也不容忽视[61]。合理使用术后镇痛药物，规范应用多模式镇痛方案，抑制应激，缓解炎症反应是患者术后早期下床活动的关键，更是CRC 加速外科康复的重要环节。

3.7 外科因素 外科手术创伤是引发应激反应、刺激炎症因子释放的主要原因。相对于传统开腹手术，目前腹腔镜CRC 根治术已成为主流。由于腹腔镜能够将手术视野拓宽、放大，使得解剖位置明确，手术术野清晰，进而减少组织损伤导致的渗出和出血。此外，腹腔镜手术切口小、创伤小，手术操作对肠管牵拉刺激小，使术后胃肠功能恢复更快，术后疼痛更轻，是防治术后低蛋白血症的有效措施。

3.8 电针刺激 近年研究表明，电针刺激通过减弱交感肾上腺反应，减轻手术应激反应，通过调节炎性因子的表达改善围手术期免疫抑制，降低应激反应，保护肝功能[62]。另有研究表明，穴位针刺配合口服-α 酮酸，可使血浆白蛋白水平显著升高[63]，经皮穴位电刺激也可提高危重患者肠内营养的达标率，提高术后血浆蛋白水平[64]。相关动物实验表明，电针刺激可以减轻肝损伤[65]。基于以上研究，推测电针刺激可能通过调节围手术期应激与炎症反应，减少蛋白质的消耗与丢失，通过保护肝功能促进蛋白质合成代谢，提高CRC 患者围手术期白蛋白水平。期待围手术期的电针刺激能够为CRC 低蛋白血症的防治带来新的思路，但目前作用机制尚不明确，未来还需要进一步的临床研究。

CRC 围手术期低蛋白血症是引起患者术后并发症及影响患者快速康复的关键因素，目前，临床对于术后血清白蛋白降低的预防措施主要包括营养物质的补充及控制围手术期的应激反应与炎症反应。针对应激和炎症反应的药物研究，尚无统一规范的治疗方案，还需要进一步的临床探索。