功能近红外光谱在癫痫中的应用*

殷勇艳 邹加欢 龚玉来

癫痫是一种慢性复发性短暂性脑功能障碍综合征，病因复杂，临床表现多样化，主要特征是由异常的神经元放电引起的癫痫发作，可以扩散到皮层及皮层下组织[1]。快速准确识别癫痫并进行有效治疗对控制癫痫发作至关重要。神经影像学和电生理学在癫痫的诊断及治疗中发挥重要作用。目前应用于癫痫中的主要有脑电图（EEG）、视频脑电图（VEEG）、正电子发射计算机断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、磁共振（MRI）、脑磁图（MEG）、立体定向脑电图（SEEG），在诊断癫痫、明确致痫灶、指导外科手术中均有一定的价值。不同的神经成像方式优缺点各异，临床应用中应遵循个性化原则。

近年来，功能近红外光谱（fNIRS）在癫痫中的应用不断增加。fNIRS 是一种非侵入性的光学成像技术，通过近红外光对生物组织的强穿透性，发射波长在650～900 nm 范围内的近红外光穿过颅骨，利用近红外光被血红蛋白吸收的原理，通过计算含氧血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（HbR）浓度的变化来监测大脑组织中的氧合和皮质血流动力学[2-3]。通过fNIRS 观察到的典型的大脑激活特征为HbO 短暂且小幅度的下降及HbR 的增加，随后表现为HbO 的大幅增加和HbR 的下降[4]。fNIRS 具有便携、成本低、抗运动干扰[5]、适用人群广泛[6]、能长期无创监测血流动力学的优势。本文就fNIRS在监测癫痫活动、致痫区定位、探测语言偏侧化、评估认知障碍等方面进行总结。

1 癫痫活动的监测

神经成像工具多种多样，使得观察痫性活动引起的血流动力学变化具有选择多样性。最常用的为SPECT 和PET，但其时间分辨率较低[7]。癫痫发作难以预测且发作时间短，发作时可能伴随头部和身体的运动[8]，导致功能性磁共振成像（fMRI）检出癫痫血流动力学变化的成功率不足50%[9]。fNIRS 弥补了SPECT 和PET 时间分辨率低及fMRI 抗运动干扰能力差的缺点。将fNIRS 与EEG 联合使用是一种较新的多模态融和技术，可以同时或连续采集功能和电生理学信息。

Nguyen 等[10]对难治性颞叶内侧癫痫患者进行EEG-fNIRS 研究，记录到3 例患者的8 次复杂部分性发作。发作期致痫区先氧合增加（HbO 增加，HbR 减少）后氧合减少（HbR 增加），氧合的增加与局部脑血流量的增加一致，而HbR 的增加提示大脑处于缺氧状态，表明增加的脑血流量不能满足整个发作期的代谢需求。同时在没有癫痫发作的对侧区域也观察到相似的但变化幅度较低的血流动力学改变。随后Nguyen 等[11]又对难治性额叶癫痫进行同样的研究，HbO 的变化与颞叶研究一致，而HbR 几乎没有变化（HbO 充足）甚至处于下降状态（HbO 过剩），表明额叶癫痫发作期间脑血流的代偿性增加满足了基本代谢需求。两项研究HbR 变化的差异可能归因于癫痫发作持续时间不等、致痫区及发作频率不同等。

已有研究表明，癫痫出现临床症状前几分钟或几小时可以检测到血流动力学变化[12-13]。Seyal 等[14]在额叶放置fNIRS 记录颞叶癫痫，发现癫痫发作前约5 min 局部脑氧合升高，临近发作时下降，而发作后再次升高，并持续半小时左右，此研究证实了癫痫临床发作前可能已有脑功能的改变，在门诊等环境中，使用fNIRS 对发作前血流动力学的检测可能预测未发生的癫痫，进而实施快速有效地抗癫痫治疗防止癫痫发作。

抗癫痫药物抑制癫痫放电的同时会导致发作间期癫痫样放电（IEDs）的血流动力学变化，这也就导致了fNIRS 可以用来观察抗癫痫药物的治疗效果。苯巴比妥就是通过降低癫痫发作期间脑氧代谢来控制新生儿的癫痫发作[15]。

总之，将HbO 和HbR 作为监测指标，fNIRS可以监测癫痫发作前后及发作时引起的血流动力学和氧合变化，进而预测及预防癫痫发作，评估抗癫痫药物的疗效。

2 癫痫活动的定位

EEG 是临床最常用的诊断癫痫灶的工具，但其记录的发作间期棘波通常在空间上扩散，与癫痫发作的起始区不一致。颅内电极EEG 是致痫区定位的一种有力工具，但其为有创操作，创伤大且费用昂贵，有出血感染风险，而且颅内埋藏电极的数量有限，所能覆盖的区域较小，对于脑沟内的脑实质，电极覆盖效果差[16]。

Rizki 等[17]用多通道长程EEG-fNIRS，以HbO变化为指标，成功定位4 名颞叶难治性癫痫患者的病灶。Peng 等[18]对已确定癫痫病灶耐药性癫痫患者进行EEG-fNIRS 研究，发现在癫痫病灶区域HbO/HbR 反应最显著，说明通过HbO/HbR 的变化可以对癫痫灶定位。一项枕叶癫痫的研究指出，以HbR 变化为指标，致痫灶检出的敏感性和特异性分别为77%和55%[19]。

综上所述，fNIRS 对癫痫病灶的定位是通过血流动力学和氧合变化确定的，因此需要检测双侧血流动力学变化，只有当神经激活在时间和空间上占据主导地位时才能定位。但是以HbO 还是HbR 为检测指标目前还未确定。这些开创性的研究表明了fNIRS 在癫痫病灶诊断方面的潜力。

3 fNIRS在癫痫患者语言功能方面的研究

3.1 探测语言优势侧 临床上30%的难治性癫痫无法药物控制[20]，脑肿瘤引起的继发性癫痫也高达70%[21]，手术切除脑肿瘤及致痫灶可以很大程度上控制癫痫症状及减少癫痫发作[22]。对于靠近语言、记忆中枢等功能区的病灶切除前需要对各功能区进行定位，才能在最大程度切除致痫灶控制癫痫发作的同时保留重要功能区。Wada 试验常用来判定术前言语优势侧，但其为有创操作，费用昂贵[23]。患者执行语言任务时会在相应的语言中枢出现血流动力学变化，fMRI 以测量HbR 变化为主，fNIRS 则测量HbO 和HbR 的变化，能更好地了解语言处理[24]。Gallagher 等[25]首次用fNIRS 研究癫痫及健康儿童的语言优势侧，发现表达性语言中枢主要位于左半球，与fMRI 的语言优势结果一致。此后Gallagher等[26]又研究一名顽固性癫痫儿童的表达性和接受性语言，发现表达性语言任务时左侧Broca 区被激活，而接受性语言为双侧激活。Sato 等[27]利用fNIRS 对成人胶质瘤患者语言功能进行术前评估，结果显示表达性语言中枢偏向于左侧大脑半球额中回或额下回，接受性语言中枢偏向于左侧颞上回或颞中回，fNIRS 结果与Wada 试验结果完全一致。一名右侧岛叶胶质瘤患者，接受性任务的激活为左侧颞上回，而表达性任务右侧额下回被激活，提示可能存在语言功能分离，Wada 试验也证实了这一结果。上述研究中，儿童及成人接受性语言激活存在差异，一种可能是对这名儿童而言，任务过于困难导致了代偿性的双侧激活，另一可能原因是年轻患者大脑可塑性的结果。

上述研究表明fNIRS 有可能成为替代Wada 试验的一种非侵入性的探测语言优势侧的工具，尤其适用于儿童、不愿接受其他侵入性评估工具的人群。

3.2 探测语言网络 一项Meta 分析指出，癫痫患者执行语言流畅性任务（VFT）的能力下降[28]。但其语言网络损伤机制尚未阐明。我国学者发现癫痫患者在语言任务刺激下的网络连接及激活强度均下降[29]。Tung 等[30]用fNIRS 研究指出无论左侧还是右侧额颞叶癫痫（FTE），在执行VFT 时半球间连接均减少，相较于左侧FTE，右侧FTE 的半球内连接减少更明显，表明FTE 损伤了执行VFT 的半球间连接且不同癫痫患者之间存在语言网络的侧化。该研究说明fNIRS 在语言网络结构研究中的可行性，为癫痫患者语言网络拓扑结构的差异提供新的证据。

4 监测术中功能区皮层-皮层活动

一项SPECT 研究表明，辅助运动区（SMA）癫痫发作的高灌注区不局限于SMA，而是扩散到癫痫灶同侧的其他区域，如前扣带回皮层、初级运动皮层（PMC）[31]。Fukuda 等[32]首次用fNIRS 研究术中电刺激期间SMA 和PMC 间的皮质活动，刺激SMA时，PMC 中支配手的运动皮层HbO 和HbR 均增加，而支配躯干的运动皮层表现为HbO 增加、HbR 下降，表明手运动皮层与SMA 的连接较躯干运动皮层强。上述研究通过术中fNIRS 探测与SMA 癫痫放电相关的皮质网络活动，即使都位于PMC，手和躯干的运动皮层与SMA 的连接也表现出差异性，更好地阐述了SMA 的传播机制。

Broca 区和Wernicke 区在言语加工中起重要作用，由弓状束连接。Sato 等[33]用fNIRS 研究癫痫手术中直接皮层电刺激期间语言系统中的皮层-皮层血流动力学变化，刺激额下回（Broca 区）会引起颞上回（Wernicke 区）的血流动力学变化，表现为HbO 升高和HbR 下降，这种变化起始于颞上回后部并转移至前部，说明Broca 区和Wernicke 区之间存在皮质-皮质通路的双向连接，刺激其中一个区域可以引起另一个区域的血流动力学反应。上述研究验证了术中fNIRS 在高分辨率下提供的皮层-皮层活动的有效性，扩展了脑皮层fNIRS 研究。

5 评估癫痫所致的认知障碍

神经递质过度释放、酸中毒及脑缺氧所致神经元结构损伤和代谢异常都是造成癫痫患者认知障碍的原因[34-35]。fMRI 研究指出癫痫患者认知改变可能与白质结构改变有关[36]。fNIRS 已被用于脑卒中、阿尔茨海默病等的认知障碍的研究[37-38]。刘钊等[39]对癫痫儿童数学计算认知功能进行fNIRS 研究，发现患儿的计算正确率低且计算过程需要更久的时长，提示其数学计算认知功能较正常儿童差。同时执行计算任务时双侧顶叶及额叶后部皮层HbO 变化显著低于健康儿童，说明顶叶及额叶后部皮层功能异常可能是导致患儿计算认知功能差的原因。这个研究提示fNIRS 监测到的HbO 变化可以作为评估认知障碍的一种新方法，为认知障碍的判定提供客观依据。

6 总结

fNIRS 是一种利用神经血管耦合原理间接测量大脑活动的安全、非侵入性光学技术。测量的HbO和HbR 的相对变化可以用来评估明显和轻微癫痫发作期间的皮质激活，多通道fNIRS 与长程EEG 结合，可以更好地了解癫痫发作不同阶段（发作前、发作期、发作后和发作间期）的血流动力学变化，提高癫痫发作的检测和定位。术前fNIRS 可以评估语言侧化及语言网络，术中fNIRS 则可以监测皮层-皮层活动引起的血流动力学变化。此外，对于有认知障碍的癫痫患者，fNIRS 可以作为一种客观的评估工具判断其认知功能。

但fNIRS 也有以下局限性，第一，fNIRS 除了接收来自大脑皮层的信号外还接收来自皮肤、骨骼等其他生理信号，增加了信息提取的复杂性，因此，针对不同的试验去除这些因素导致的试验误差是必要的。第二，fNIRS 无法检测深部的大脑结构，颅骨和脑组织厚度的变化也会影响fNIRS 的敏感性，虽然时域和频域fNIRS 可以提高深度敏感性，但其涉及到计算机科学、工程学及信号处理方面的高级知识，降低了fNIRS 在临床环境中的可用性。第三，部分研究的样本量偏小及通道数量较少，研究结果存在个体差异，为了在个体水平上获得一致，未来的研究应扩大到大规模的群体分析。

作者贡献殷勇艳负责文章的构思与设计，文献查询，文章撰写；邹加欢负责文献查询；龚玉来负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责及监督管理。本文无利益冲突