甲状腺疾病与妊娠并发症

李晨阳

甲状腺疾病是甲状腺功能、大小或其组织结构发生改变的一组疾病的总称，是内分泌系统常见疾病。常见的甲状腺疾病包括：甲状腺肿、甲状腺炎、甲状腺功能减退(简称“甲减”)、甲状腺功能亢进(简称“甲亢”)、甲状腺结节、甲状腺癌。全国31个省市自治区新近的调查数据(共78 470例样本)显示，我国18岁以上成年人的甲状腺疾病总体患病率高达50%。近年来其发病率呈现逐年增加的趋势，且在育龄妇女中高发[1]。在正常妊娠状态下，由于激素水平的波动会使甲状腺功能发生改变，使孕母和胎儿产生一些短暂的生理不适，这并不会造成长期影响。但由于某些遗传因素和基础疾病的存在，妊娠期妇女可能罹患甲状腺疾病，其中最常见的是甲减、甲亢和甲状腺结节，流行病学研究显示，约有2%～3%的孕妇患甲减，其中0.3%～0.5%为临床型甲减，2%～2.5%为亚临床型甲减；甲亢较少见，占孕妇0.1%～0.4%，这些疾病如果不能及时治疗，就会对胎儿或母体健康造成威胁[1-2]。因此，了解甲状腺疾病与妊娠并发症的相关性，对于孕妇和胎儿的健康以及甲状腺疾病的防治均有重要意义。现就妊娠合并常见的甲状腺疾病与妊娠并发症的相关性以及妊娠期甲状腺疾病的筛查策略等方面予以阐述。

1 妊娠合并常见甲状腺疾病

1.1 妊娠期合并甲减

甲减是由于甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足，所致机体代谢降低的一种疾病。妊娠期甲减主要分为临床甲减和亚临床甲减。临床甲减的典型临床表现为皮肤干燥、记忆力下降、反应迟钝、畏寒、声音嘶哑等症状；亚临床甲减前期症状隐匿，难以通过临床表现判断，若放任不管，危害极大。2019年我国颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[3]表明,亚临床甲减可能与流产、不孕、早产、低出生体重儿、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病及妊娠期肝内胆汁淤积症、贫血及糖代谢异常等多种产科并发症有关。

1.2 妊娠期合并甲亢

甲亢是一种因甲状腺激素分泌或合成增多，以多系统兴奋性增高、代谢亢进为主要临床表现的自身免疫性疾病。妊娠期甲亢是一种比较少见的妊娠合并症，其发病率为0.1%～0.4%。妊娠期甲亢病因复杂，其中最常见的原因为毒性弥漫性甲状腺肿(graves disease,GD)，其次为妊娠期一过性甲亢。由于妊娠期孕妇也会出现怕热、紧张等表现，因此，妊娠期甲状腺功能亢进的诊断难度增加。

1.3 妊娠期甲状腺结节及甲状腺癌

甲状腺结节是最为常见的甲状腺疾病，并且在女性人群中发病率远高于男性。妊娠期甲状腺疾病的研究进展表明，甲状腺结节的发病率随妊娠次数的增加而增加，妊娠期由于激素水平的波动可能导致结节增大等表现[4]。8%～16%的甲状腺结节为恶性。育龄期的甲状腺癌有1/10发生在妊娠期及围产期，因此，甲状腺癌也成为了妊娠期恶性肿瘤中发病率位居第二的疾病[5]。

2 甲状腺疾病与妊娠并发症的相关性

2.1 妊娠期甲减相关并发症

甲减是绝大多数甲状腺疾病的最终转归，妊娠期甲减主要分为临床甲减和亚临床甲减。近年来，越来越多的研究表明，不明原因的不良妊娠结局与甲减有关。甲减增加了妊娠不良结局的风险，主要包括：妊娠期高血压、早产、流产、妊娠期糖尿病、胎膜早破等，其中最严重的危害是会造成胎儿神经系统功能不可逆性损害，最终迫使孕妇终止妊娠[6]；而妊娠合并亚临床甲减，其前期临床症状不明显导致难以识别，如孕妇未主动筛查甲状腺功能可能导致妊娠期患病时间持续较长，且无药物和临床手段及时干预，发病时可伴有数种产科并发症，例如：流产、早产及胎盘早剥、妊娠期贫血等。现有资料表明，导致妊娠期甲减的潜在危险因素包括：① 碘元素的缺乏：孕期肾脏会增加对血清碘的清除率,造成机体原发性碘流失，引起机体相对缺碘，并且母体对胎儿供碘也会加重碘流失，如果此时外源性碘摄入不足就会大大增加甲减发病风险；② 铁元素的缺乏：Wang F等[7]研究表明，孕早期的贫血多伴有甲减的发生，这是由于铁元素与甲状腺激素相互影响。当甲状腺激素缺乏时，机体的胃酸分泌会减少，并伴随着胃肠道蠕动减慢和吸收能力下降，使机体缺铁情况进一步加重，且铁缺乏还会进一步导致游离甲状腺素(free thyroxine 4，FT4)水平下降，加重甲减病情；③ 其他：过度肥胖、高龄妊娠、免疫功能异常、环境污染等。

2.1.1 妊娠期自身免疫甲状腺炎与流产、早产的关系 自身免疫甲状腺炎导致流产的机制主要包括两部分。一是主要由甲状腺抗体异常引起，其发生机制是甲状腺自身抗原刺激机体产生相应抗体，引发自身免疫反应导致甲状腺细胞破坏，甲状腺功能下降、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高。甲状腺自身抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobuin antibodies，TgAb)、促甲状腺受体抗体(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)。并且Zhou Z等[8]发现，TPOAb 和 TGAb 的阳性与 TSH 值升高有关。值得注意的是，随着 TPOAb 水平的升高，TSH 异常升高的频率也随之增加。Korevaar T等[9]发现TPOAb阳性可能与流产、早产密切相关，然而TgAb与流产的关系目前还并不确定。二是甲状腺自身免疫失衡导致干扰素等Th1型细胞因子增多，而白介素-4、白介素-10等Th2型细胞因子减少，从而使得Th1/Th2失衡而导致流产。同理，自身免疫甲状腺炎也会导致早产的发生，母体甲状腺激素通过调节滋养细胞的增殖和侵袭，在胎盘早期发育具有生理作用，滋养层细胞侵袭不足就会导致胎盘异常，从而导致早产的发生。

2.1.2 妊娠期甲减与妊娠期糖尿病的关系 甲状腺功能与妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病的研究显示：不同甲状腺功能状态下，孕妇糖代谢水平存在差异，甲减与亚临床甲减孕妇糖代谢水平高于甲状腺功能正常及甲亢孕妇，提示孕期甲减可能引起胰岛素抵抗，导致血糖水平升高，从而增加患糖尿病的风险[10]。研究人员认为，甲减会导致胰岛素降解功能显著降低，肠道葡萄糖不断下降，糖耐量曲线降低，造成脂代谢紊乱，增加胰岛素抵抗，胰岛素分泌不足，导致妊娠期糖尿病的发生。

2.1.3 妊娠期甲减与妊娠期高血压的关系 甲减导致妊娠期高血压的机制目前尚未明确，根据国内外研究总结主要包括以下几点：① 甲状腺功能减退会导致内皮细胞功能障碍，降低一氧化氮等舒血管物质浓度，损坏血管的舒张功能；② 甲状腺激素具有调节心血管的功能，甲状腺功能减退时，全身血管阻力增加会引起血压升高；③ 甲减可引起肾血管扩张因子如血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)减少，引起高血压等不良反应[11]。

2.1.4 妊娠期甲减与胎膜早破的关系 妊娠期甲减的孕妇体内甲状腺激素降低，通过负反馈调节机制，体内会产生大量的TSH，促进甲状腺激素的合成。血清中TSH是根据甲状腺激素的水平进行调节的，由于不同孕周对甲状腺激素的需求不同，TSH的浓度也不同。胎膜早破的发生可能是由于甲状腺激素和TSH的改变对下丘脑产生作用，从而影响其他激素的相关调节，导致羊膜细胞间质组成成分缺乏，使胎膜脆性增加，最终导致胎膜早破的发生。在临床研究中，胎膜早破在TSH>4 mlU/L的亚临床甲减孕妇中更常见，但对TSH值在2.5 mlU/L～4.0 mlU/L之间的甲减孕妇的研究仍然不清楚。

2.1.5 妊娠期甲减与胎儿生长受限的关系 甲状腺激素影响胎儿的生长，其作为人体所必需的激素，在机体生长发育中起着重要作用。母体甲状腺激素在整个孕期均可通过胎盘，调节能量代谢及促进蛋白质合成，是维持胎儿正常生长及骨骼发育所必需的激素。妊娠合并甲减时，甲状腺激素的不足，会导致胎儿在宫内出现生长发育迟缓、身材矮小及神经发育异常等，从而导致胎儿宫内生长受限。

2.1.6 妊娠期甲减与新生儿发育的关系 妊娠早期，胎儿甲状腺不能自主合成甲状腺激素，完全依赖母体供给，而妊娠早期是胎儿大脑生长发育的关键期，神经系统发育需甲状腺激素的支持。妊娠中期胎儿生长速度加快，此阶段若缺乏甲状腺激素，胎儿处于低基础代谢率状态，胎儿发育会存在神经系统异常，最终引起胎儿对营养物质的需求减少，其结果不可逆。在Negro R[12]研究中发现，妊娠期甲减与胎儿神经发育受损有关，即使是轻度的甲状腺激素缺乏也会对后代的神经心理行为发育造成不同程度的影响。Li Y等[13]发现妊娠期甲减与新生儿及月龄为25～30月的婴幼儿智力及运动能力下降有一定关联。但Lazarus JH等[14]研究显示，母亲患有亚临床甲状腺功能减退与后代智商水平低没有明显关联。

2.2 妊娠期甲亢相关并发症

甲亢往往会随着孕期的变化而产生不同的并发症，造成的不良反应包括：流产、早产、子痫前期、充血性心力衰竭、甲状腺危象、胎盘早剥和感染等[7]。妊娠早期，甲亢会使去甲肾上腺素和血管紧张素分泌增加，使孕妇血管收缩和宫缩加强，严重可导致流产、妊娠期高血压的发生；妊娠中、晚期是胎儿、胎盘发育的重要时期，过多的甲状腺素会反馈性抑制促性腺激素的分泌，影响细胞内的氧化磷酸化过程，导致胎盘功能不足，从而增加早产、胎儿宫内生长受限、死胎等发生率。

2.2.1 妊娠期甲亢与流产、早产的关系 甲亢导致流产的机制主要有两方面：一是能量代谢失衡，甲亢患者血清中有较高的甲状腺激素，会增加机体神经及肌肉的兴奋性，使机体耗氧增加，外周血管痉挛，诱发宫缩，继而导致流产。同时，甲状腺激素分泌过多会抑制垂体分泌促性腺激素，使三羧酸腺苷储存不足，导致胎盘功能低下，从而引发流产。二是妊娠期妇女会产生大量的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gondotropin,hCG)，使得体内TSH水平降低，从而诱发妊娠期妇女能量代谢障碍、胎盘功能减退，导致流产的发生。

2.2.2 妊娠期甲亢与妊娠期糖尿病的关系 妊娠期糖尿病是育龄期妇女较为常见的内分泌疾病，妊娠期妇女的下丘脑垂体处于特殊时期，甲状腺激素的产生与代谢也不同于非孕期，其特殊状态会引起血糖、血脂的代谢异常。众所周知，糖尿病的发生与胰岛素抵抗有关，有研究发现，妊娠期甲亢患者较健康人更容易发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的严重程度与甲状腺激素水平呈正相关。

2.2.3 妊娠期甲亢与妊娠期高血压的关系 妊娠期高血压、子痫前期与妊娠期甲亢的发生密切相关。甲亢促使妊娠期甲状腺素分泌增加，作用于心肌使心肌收缩力加强、心率加快；同时，妊娠期甲状腺素作用于血管平滑肌，降低外周动脉阻力和平均动脉压，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加血容量，导致血压升高，使得妊娠期高血压、子痫前期发生率增加。

2.2.4 妊娠期甲亢与胎膜早破的关系 甲状腺素有兴奋神经、肌肉的作用，妊娠早期甲亢时，过多的甲状腺激素刺激去甲状腺素和血管紧张素分泌增加，使血管收缩和宫缩加强。若妊娠期甲亢未能及时得到控制，轻度甲亢对于孕妇和胎儿无明显影响，但中、重度甲亢可能会导致胎膜早破的发生。胎膜早破的原因很多，一般是相互作用的结果，其中羊膜腔压力增高有可能与甲亢对血管和肌肉的刺激有关，因为覆盖宫颈部的胎膜在孕晚期会发生组织学改变，变得极其薄弱，当宫腔压力过高时，就可能引发薄弱的胎膜破裂。而甲亢对于血管紧张素-醛固酮系统的刺激作用也会增加发生胎膜早破的风险。

2.3 妊娠期甲状腺结节及甲状腺癌相关并发症

甲状腺结节是临床上最常见的内分泌疾病之一，甲状腺癌是最常见的内分泌器官恶性肿瘤。女性甲状腺结节患病率高于男性，且育龄期女性患病率高于非育龄期女性，且妊娠期间由于雌激素的分泌量增加，可促进甲状腺良恶性结节的细胞增殖，导致孕期该症状高发[2,5]，且多发于妊娠期和围产期。由于妊娠期这一特殊时期，如果选择手术切除就会伴随着流产、胎儿器官发育受损、早产等一系列危险。一般而言，对于妊娠期已活检证实的甲状腺良性结节不需要进行手术治疗。妊娠中晚期发现的活检证实的乳头状甲状腺癌，亦可待分娩后处理，但如果妊娠早期发现的甲状腺癌，超声提示在孕24～26周增大明显，或颈淋巴结节可能存在转移，则应考虑在妊娠期间进行手术。总的来说，对于妊娠期确诊甲状腺癌的患者，一般建议手术治疗，但手术应该安排在孕期还是产后进行，目前尚无共识。

2.4 甲状腺自身抗体异常与妊娠并发症

甲状腺自身抗体包括TGAb、TPOAb和TRAb。Wang X、Chen X等[15-16]研究显示，即便FT4和TSH在正常范围，TGAb阳性的孕妇发生妊娠不良结局的风险仍较 TGAb阴性孕妇明显升高。此外，TPOAb 阳性与妊娠期糖尿病的发病率呈正相关性，与孕产妇贫血亦有相关性[17-18]。目前认为TGAb和TPOAb 阳性是独立于FT4和TSH之外引起妊娠不良结局及多种并发症的完全独立因素。TRAb是格雷夫斯病甲亢的致病性抗体，由于TRAb可以通过胎盘，故TRAb阳性孕妇其子代发生新生儿甲亢的概率较TRAb阴性者高。另外，TRAb也可为妊娠期抗甲状腺药物提供疗效评估和停药时机的选择。

3 妊娠期甲状腺疾病的筛查策略及治疗措施

从成本效益角度来看，开展整个妊娠人群筛查是一项投资小、效益高的必要预防策略，尤其是针对妊娠期甲状腺疾病高危人群，尽早详尽地筛查可以早日发现风险，尽快进行临床干预。国内关于妊娠期甲状腺疾病干预对妊娠结局的影响研究也表明，妊娠期应及时筛查甲状腺疾病，及时了解孕妇的甲状腺功能状态，并根据筛查的相应结果进行干预治疗，能够对妊娠结局有明显的改善[19]。在妊娠期女性中，医疗人员应对具有甲状腺疾病高危因素的女性群体进行相关筛查，指南推荐在妊娠早期进行甲状腺疾病筛查，以降低孕产期甲状腺疾病对母体和胎儿的危害，目前专家已经建议在备孕期就进行筛查，把防治窗口前移。筛查的主要项目包括：TPOAb、TSH、FT4。TPOAb在甲状腺疾病中对于母体及后代的影响很大，该指标是预测流产的重要指标、可以对产妇产后甲状腺炎进行预测，作者认为在妊娠早期，应对TSH和TPOAb进行联合检测，从而有效实现对于孕产妇以及胎儿的安全保障。由于hCG与TSH具有相同的受体单位，在妊娠期时会产生大量的hCG与TSH共同竞争受体，从而导致孕期甲状腺功能异常。因此，TSH也是评估甲状腺功能的金标准，是判断甲状腺功能紊乱病因以及疾病部位的主要指标。一般而言，孕妇TSH在不同怀孕周期的正常值也是不一样的。在治疗甲减的过程中，理想的状态应使甲状腺激素值维持在孕早期0.1 mlU/L～2.5 mlU/L,孕中期0.2 mlU/L～3.0 mlU/L，孕晚期0.3 mlU/L～3.0 mlU/L。FT4可以直观反映孕妇甲状腺功能，其测定的特点是不受其结合蛋白质浓度和结合特性变化的影响，能够比较准确地反映甲状腺的功能，血清中FT4含量正常参考值范围在12 pmol/L～22 pmol/L之间。

同时，对于确诊为妊娠期甲状腺疾病的患者，在排除病因后，应及时给予干预措施和药物治疗。例如，对于确诊为甲减的孕妇，根据患者的TSH水平，应及时补充甲状腺激素，临床上常用的药物为左甲状腺素片(L-T4)，用于替代甲状腺激素，治疗甲状腺功能减退。Li G等[20]研究表明，使用L-T4治疗低甲状腺素血症孕妇，显著降低了流产率和新生儿入住新生儿重症监护室的比例。亚临床甲减一般无需治疗，对于亚临床甲减合并TPOAb阳性的孕妇国际上已有统一的治疗方法，可使用激素替代疗法，对于亚临床甲减合并TPOAb阴性的孕妇国际上目前并没有统一的治疗标准。对于确诊妊娠期甲亢的孕妇，通常选择的治疗方法为从小剂量开始服用丙硫氧嘧啶，在妊娠中晚期优先选择甲巯咪唑进行治疗。由于甲亢可引起孕妇体内的钙含量不足，因此，可以在医生的指导下补充一些含钙的食物。

综上所述，甲状腺激素可广泛作用于孕妇和胎儿发育的每一时刻，全面影响机体代谢和器官功能[21-22]。由于妊娠期孕妇体内激素水平的剧烈改变，母体对碘的需求量增加，尿中碘排出量较多，碘缺乏或甲状腺功能储备有限的妇女容易发生碘水平相对不足，因此妊娠期甲减的发生率明显高于其他妊娠期甲状腺疾病[23]。刘伟玲等[24]研究表明：碘、甲状腺激素、超氧化物酶歧化酶之间具有密切关系，合理处理三者之间的关系，对预防甲状腺疾病孕妇不良妊娠结局的发生具有重要意义。妊娠期甲状腺激素正常分泌是确保子代正常发育的重要因素之一[25]。妊娠12周之前胎儿大脑发育的甲状腺激素全部由母体提供，从而支持胎儿大脑皮层各个功能区的生长、发育，胚胎期甲状腺激素缺乏会减少大脑神经元体积及数量，影响神经细胞增生、迁移和突触建立，导致神经元受累、脑发育障碍。因此妊娠期甲状腺疾病和优生优育有直接关联。开展妊娠期孕妇早期甲状腺功能筛查能够明显提高甲状腺功能异常的检出率，降低甲状腺疾病的误诊率及漏诊率，对于妊娠不良结局的改善及出生缺陷的减少有着重要作用。但由于妊娠特殊性，临床缺乏典型表现，诊断主要依靠甲状腺激素等的血清学变化配合超声诊断进行确定，因此要对孕期整个人群，尤其是高危孕妇，开展孕期甲状腺功能检测必要性的宣讲，争取对应检者不漏诊，做到积极干预，预防和减少恶性不良妊娠结局的发生。总之，妊娠期甲状腺疾病会导致妊娠期并发症以及不良妊娠结局，因此，必须重视妊娠期甲状腺疾病的筛查，对于筛查结果异常的孕妇及时给予干预措施，从而保证胎儿及母体的安全。