自身免疫与妊娠并发症及防控

李聪聪，赵爱民

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是指机体产生的中高滴度自身抗体和(或)自身反应性淋巴细胞攻击相应的自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的一系列疾病。AID高发于育龄期女性，AID患者妊娠后，滋养细胞以及胎盘可作为靶细胞和组织受到自身抗体和自身反应淋巴细胞的攻击，从而显著增加复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)、子痫前期、胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)、早产以及新生儿并发症等不良事件的发生风险，且妊娠后，由于性激素的骤然变化，会加重原有的AID，如果不能及时有效地控制病情，不仅会导致妊娠并发症的发生，甚至会威胁患者的生命安全。因此，对有生育需求的AID患者进行严格的多学科管理，对防止妊娠期AID病情复发加重、减少母体和新生儿并发症、改善母儿预后具有重要意义。

1 AID患者发生妊娠并发症风险增加

育龄期女性常见的AID包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)以及系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)等，妊娠合并AID是妊娠并发症发生的高危因素。

1.1 SLE

SLE是一种在遗传、性激素、感染、环境等多种因素相互作用下，由自身免疫介导的、可累及多个组织器官的系统性、弥漫性结缔组织病。2019年美国风湿病协会(ACR)/欧洲风湿病防治联盟(EULAR)联合发布了SLE 的最新分类标准[1]。SLE主要发病机制为B细胞功能亢进，由此产生的多种自身抗体而导致炎症反应过度激活、内皮细胞损伤和凝血功能紊乱、血栓形成等病理改变，从而造成受累脏器的免疫损伤和功能障碍。在妊娠期，滋养细胞及胎盘可作为自身抗体、炎症因子等攻击的标靶。因此，SLE常累及胎盘滋养层及胎盘血管，导致滋养细胞受损、绒毛发育不良、胎盘浅着床等病理改变[2]。SLE与妊娠相互影响，一方面妊娠可加重SLE病情或使其复发，另一方面，SLE患者母体及新生儿并发症的发生风险也明显高于正常人群[2]。Kim JM等[3]研究发现,与正常妊娠相比，SLE患者妊娠期发生死产(OR13.2)、子痫前期(OR4.3)、早产(OR2.8)风险显著增加。肥胖(BMI>25 kg/m2)、既往有自然流产史、胎死宫内史、病变累及肾脏、合并高血压或抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,aPLs)阳性等因素是SLE患者妊娠后发生不良妊娠结局的危险因素[4-5]。妊娠期SLE病情活动与不良妊娠结局相关。

1.2 APS

APS是以血清中存在中高滴度aPLs，伴有动静脉血栓形成和/或病理妊娠如反复自然流产、胎死宫内、子痫前期、早产、FGR等临床表现的综合征。APS可单独发生,称为原发性APS，也可继发于SLE等AID，称为继发性APS。如APS患者在短时间内发生多部位血栓形成，导致多脏器功能衰竭，称为灾难性APS(catastrophic APS,CAPS)。目前APS的诊断仍采用2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准[6]，根据临床特征，APS主要分为血栓性APS和产科APS(obstetrics APS,OAPS)。目前研究发现，aPLs导致不良妊娠的发病机制主要有诱导母胎界面血栓形成和炎症反应、激活补体级联反应、抑制滋养细胞增殖分化、诱导滋养细胞凋亡、干扰螺旋动脉重构、引起胎盘发育障碍和浅着床，进而引起RSA、子痫前期、FGR等妊娠并发症[7]，同时妊娠也会激活并加重APS，这主要与妊娠后激素水平变化以及妊娠事件的应激反应等因素有关。研究发现aPLs的种类和抗体滴度与疾病预后关系密切，狼疮抗凝物(lupus anticoagulant,LA)阳性、两种以上aPLs阳性、持续存在高滴度aPLs是不良妊娠结局的高危因素[8-10]。继发于SLE等风湿免疫病的APS与不良预后密切相关[10]。

1.3 SS

SS是一种以唾液腺、泪腺等外分泌腺体受累的慢性炎症为主要病理特征、可累及全身多系统的AID，目前诊断采用2016年ACR/EULAR联合发布的原发性SS的最新分类标准[11]。SS患者妊娠时胎盘可作为靶器官受到免疫损伤，从而导致胎盘功能障碍，引发相关的妊娠并发症[12- 13]。研究证实，妊娠合并SS者子痫前期(OR1.63,95%CI1.34-1.99)、胎膜早破(OR1.28,95%CI1.04-1.57)、早产(OR1.56,95%CI1.34-1.87)、FGR(OR3.00,95%CI2.46-3.65)等妊娠并发症的发生风险明显升高[14]。SS特征性的自身抗体抗SSA(Ro)和抗SSB(La)抗体，能通过母婴垂直传播损伤胎儿心脏传导系统，造成先天性胎儿心脏传导阻滞，严重者可发生心脏骤停，而抗体滴度越高，导致胎儿心脏传导阻滞风险也越高，胎儿心脏骤停的风险更高[15]，有过胎儿心脏传导系统受累的患者，再次妊娠发生胎儿心脏骤停的风险将升高10倍[16]。

1.4 UCTD

UCTD具有1种或1种以上AID的症状或体征，伴1种或1种以上自身抗体阳性(如ANA、抗ds-DNA抗体、抗SSA(Ro)抗体等)，病程持续1年以上，但又不符合任何结缔组织病诊断标准。目前仍广泛采用Mosca提出的诊断标准[17]。UCTD是明确结缔组织病的前期阶段，具有进展分化为明确结缔组织病的风险，妊娠有加重UCTD病情的可能[18]。UCTD患者体内存在促炎状态，自身抗体可通过损伤血管内皮细胞、干扰凝血及抗凝系统诱发血栓形成，导致胎盘功能不全，从而增加不良妊娠的发生危险。Spinillo A等[19]队列研究发现UCTD患者中，早产、子痫前期、小于胎龄儿、晚期妊娠丢失等不良妊娠事件发生概率显著升高(OR3.98,95%CI1.59-9.49)。

1.5 RA

RA是一种以侵袭性关节炎为主要临床表现的AID，其诊断仍沿用2010年ACR/EULAR联合发布的诊断标准[20]。RA患者循环中自身抗体及炎症因子可损伤滋养细胞及胎盘，影响胚胎着床和胎盘发育，增加不良妊娠结局的发生风险[21]。有研究发现，RA患者妊娠期疾病活动与早产(RR1.58,95%CI1.17-2.15)、小于胎龄儿(RR1.81,95%CI1.01-3.33)等妊娠并发症发生密切相关[22]。部分RA在妊娠期病情可出现缓解，而产后6个月内常出现病情复发或进展，这可能与产后孕激素迅速撤退诱发的炎症反应相关[23]，因此RA患者妊娠期应严密监测疾病活动情况。

1.6 SSc

SSc的主要病理特点是结缔组织纤维化、萎缩、血管闭塞性血管炎和免疫系统紊乱。临床特征主要有皮肤硬化、指端溃疡、雷诺现象、肺间质病变以及肺动脉高压等。目前仍沿用2013 ACR/EULAR联合发布的系统性硬化分类标准[24]。SSc高发年龄在40岁左右，由于生育政策的改变、生育年龄的延迟，高龄孕妇越来越多，SSc患者妊娠逐渐增多[25]。SSc患者胎盘病理可表现为血管病变、蜕膜间质纤维化、胎盘绒毛发育不良、胎盘梗死、子宫胎盘血供减少等[26]。与正常妊娠相比较，SSc患者妊娠发生自然流产(15% vs 0%,P=0.016)、子痫前期(12% vs 0%,P=0.038)、FGR(21.2% vs 0%,P=0.003)、早产(24.2% vs 5%,P=0.036)等妊娠并发症风险显著增高[25]。早期(发病<4 年)发病、弥漫性皮肤型SSc和抗拓扑异构酶抗体阳性的女性在孕期发生疾病进展风险较高[25]。

2 AID患者妊娠前评估

对有生育要求的AID患者应予以科普和宣教，切不可贸然妊娠，尤其是对病情重、控制不良的SLE和累及重要脏器如心脏、肝、肾、肺以及中枢神经系统的AID患者，应严格避孕，经积极治疗待病情稳定，并通过风湿免疫科、妇产科、生殖医学科等相关学科共同评估，达到有关AID可以妊娠的标准时，方可计划妊娠。研究已证实，在AID疾病活动期妊娠，母儿并发症的发生风险较病情稳定期妊娠者显著升高[27]。因此，通过多学科管理，精准地判断病情，给出最佳的妊娠时机，显得尤为重要。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》中详细指出SLE患者妊娠时机及妊娠禁忌证[28]，对于其他AID尚无明确推荐，需在病情稳定及脏器功能正常情况下方可考虑妊娠。

应详细询问并记录病史，重点是不良生育史、胎儿和新生儿心脏传导阻滞病史、既往用药情况、脏器受累情况等。临床上可根据AID疾病的特点，进行相关实验室检查和辅助检查，对重要脏器功能进行评估，并可结合AID的病情评分量表来进行综合评估，根据评估结果进行科学决策以最大限度改善AID患者妊娠结局。常用于评估的实验室指标主要有：① 基本指标：血常规、尿常规、24 h尿蛋白、肝肾功能、凝血功能、血沉、电解质、血糖、补体C3、C4、CH50、血浆免疫球蛋白IgG/IgM/IgA等；② 与AID疾病特征相关的自身抗体检测：包括抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)谱、LA、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody，aCL)IgG/IgM亚型、抗β2-糖蛋白1抗体(anti-β2-glycoprotein 1 antibody，anti-β2GP1) IgG/IgM亚型、抗双链DNA抗体(anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA)、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体等；③ 淋巴细胞亚群如CD3+、CD4+、CD8+T细胞、Treg细胞以及NK细胞亚群分析；④ 细胞因子谱检测：如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α以及IFN-γ等。常用的AID病情评分量表有：SLE病情活动度评分(SLEDAI)、SLE医生整体评估评分(PGA)、校正的整体APS评分(aGAPSS)、SS疾病活动指数(ESSDAI)、RA疾病活动指数(RADAI)、RA疾病活动度评分(DAS28)、SSc综合应答指数(CRISS)等。

3 AID患者妊娠期管理

3.1 控制原发疾病

AID患者妊娠后应重视原发疾病的病情监测和控制，如病情活动，妊娠并发症的发生风险将显著增加，严重影响母儿结局。因此在妊娠期积极治疗原发疾病，并严密监测，对改善妊娠结局十分重要。

3.1.1 SLE 目前针对妊娠合并SLE的治疗策略主要是基于其病理机制，主要治疗措施包括免疫抑制、抗血小板及抗凝治疗。羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)作为SLE患者的基础用药，有研究发现其可通过多种机制降低SLE患者疾病活动度，降低血栓栓塞事件风险(RR0.51)[29]，降低妊娠合并SLE患者发生子痫前期的风险(OR0.35)[30]，降低合并抗SSA(Ro)和SSB(La)抗体阳性患者的胎儿先天性心脏传导阻滞的发生率(OR0.23)[31]，HCQ还可明显降低妊娠期及产后3个月疾病复发的风险[32]。研究发现妊娠期应将血浆HCQ浓度维持在100 ng/mL以上，如HCQ浓度低于100 ng/mL，患者则更易发生早产，新生儿体重更轻[33]。若患者无法耐受HCQ或单纯服用HCQ时出现SLE疾病活动，可加用小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10 mg/d，或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等)，若HCQ及小剂量糖皮质激素仍无法控制SLE活动，可考虑使用中等剂量的糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素或他克莫司等免疫抑制剂[34]。如出现SLE中、重度活动或出现一般治疗无法控制的狼疮肾炎时，可考虑静脉使用糖皮质激素如甲基泼尼松龙和静脉输注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)，必要时可进行血浆置换，如经过上述治疗后，疾病仍然进展或无缓解，可考虑使用环磷酰胺进行冲击治疗，并适时终止妊娠[35]。鉴于血液高凝状态、血栓形成是SLE患者的重要病理特征，妊娠期需进行抗血小板和抗凝治疗以改善子宫胎盘胎儿单位的血液循环，增加胚胎及胎儿的血液灌注。研究发现，低剂量阿司匹林(low dose aspirin，LDA)可显著降低妊娠合并SLE患者子痫前期、早产、胎儿丢失风险[36]。如无其他血栓形成的高危因素，可于孕前开始服用LDA并持续至整个孕期，如合并aPLs阳性、肾脏受累、高血压或易栓症等其他血栓高危因素，需联合应用LDA和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)进行抗凝治疗[37]。

3.1.2 APS APS的治疗方案应根据临床特征、实验室检查结果以及既往治疗效果等因素进行分层制定。尽管目前认为抗血小板和抗凝是APS的核心治疗措施[10,37-39]，但研究发现采用单纯的抗血小板和抗凝治疗，疗效仅70%～80%[40-41]。鉴于免疫炎症反应是APS重要发病机制，HCQ具有抗炎、抗凝、抗血栓、改善内皮功能的作用，越来越多的研究表明，HCQ可显著改善APS患者的妊娠结局，有研究发现对于难治性OAPS患者，应用HCQ组妊娠并发症发生率为8.7%，显著低于未应用HCQ组的37.5%[42]。近年来，小剂量糖皮质激素等药物在APS治疗中的作用也越来越被重视[10]。根据目前的APS诊治指南或共识，推荐妊娠合并APS的分层治疗方案[10,39]：① aPLs阳性而无血栓及不良妊娠史：在妊娠前开始接受单纯LDA治疗并持续整个孕期；② aPLs阳性且有不良妊娠史：在妊娠前开始接受LDA联合预防剂量LMWH并持续至产后2周，如仍出现不良妊娠结局，可将LMWH增加至治疗剂量；③ aPLs阳性且有静脉和/或动脉血栓史：在妊娠前开始接受LDA联合治疗剂量的LMWH并持续至产后至少6周；④ 经过上述治疗仍出现不良妊娠结局者、3种抗aPLs均阳性者、合并SLE等AID者，在给予LDA及LMWH治疗的基础上，应联合应用HCQ和/或小剂量糖皮质激素治疗；⑤ 对于CAPS和合并HELLP 综合征者，应采取综合治疗措施，包括应用肝素、糖皮质激素、血浆置换、IVIG、利妥昔单抗或依库丽单抗等药物进行综合治疗[10,43]。虽然研究发现与血栓性APS患者相比，OAPS患者发生血栓事件的风险相对较低，但也有研究发现有35.8%的OPAS患者在10年的随访中出现了血栓事件[44]。对于OAPS产后是否需要长期进行抗凝治疗目前尚无定论，需结合其他血栓风险因素进行综合判断。

3.1.3 SS 对有生育需求的SS患者，建议在妊娠前3～6个月开始服用HCQ(0.2～0.4 g/d)，并在妊娠后持续服用。有研究显示HCQ可减少先天性胎儿心脏传导阻滞的发病风险[31]，也可改善SS患者外分泌功能[13]，缓解干燥症状。如患者不能耐受HCQ或服用HCQ期间出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10 mg/d或等效剂量的其他糖皮质激素)。如存在明显脏器受累及血管炎，可考虑静脉使用糖皮质激素冲击治疗、或采用IVIG和血浆置换治疗[35]。如出现胎儿心脏传导系统受损，可采用含氟的糖皮质激素进行宫内治疗[45]。原发性SS患者如无血管受累等高危因素，原则上不常规进行抗凝和抗血小板治疗，但应监测凝血功能，根据凝血功能、胎儿、胎盘受累情况适时给予抗凝及抗血小板治疗[37]。如果是继发性SS，则要同时治疗原发病。

3.1.4 UCTD 建议在妊娠前3～6个月开始服用HCQ(0.2～0.4 g/d)及LDA，期间应定期随访，如出现有结缔组织病转化倾向者，需加用小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10 mg/d或等效剂量的其他糖皮质激素)。如妊娠后出现疾病进展，可根据情况加用硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等免疫抑制剂，必要时可考虑应用大剂量糖皮质激素冲击治疗、IVIG和血浆置换等治疗[35]。UCTD患者妊娠期如出现易栓倾向，应及时加用LMWH等抗凝药物[37]。如UCTD患者合并aPLs阳性，建议联合应用LDA和预防剂量的LMWH[37]。有研究提示UCTD患者孕期应用LDA+LMWH+HCQ+小剂量糖皮质激素方案后，活产率可达97.1%，且可显著降低进展为明确结缔组织病的风险[46]。如妊娠期UCTD出现病情进展分化为明确结缔组织病，可参照相关疾病治疗方案进行治疗。

3.1.5 RA 目前治疗RA的诸多免疫抑制剂有致畸作用，因此，RA患者应在备孕前有计划地调整免疫抑制剂，使用相对安全的药物，如HCQ、糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素等。HCQ可控制RA患者病情，改善妊娠结局，小剂量糖皮质激素可降低疾病活动度，硫唑嘌呤、环孢素在孕期可根据病情决定是否使用[35]。生物制剂能否改善妊娠结局目前存在争议，妊娠前已持续应用抗肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α inhibitor,TNFi)控制病情者，妊娠期可继续使用，依那西普或赛妥珠单抗在妊娠期使用相对安全，但应注意TNFi对婴儿的潜在风险[35,47]。

3.1.6 SSc 小剂量糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等免疫抑制剂可控制SSc活动度，但用药期间应严密监测肾功能[16]。对多药治疗无效的SSc可考虑加用环磷酰胺，并考虑终止妊娠。妊娠期间应严密监测心肺功能，如出现肺动脉高压、肺间质性病变、心力衰竭等严重并发症，建议尽早终止妊娠[16]。

3.2 AID患者妊娠并发症的监测

AID患者一旦妊娠均应纳入高危妊娠范畴，需要联合多学科进行严格管理。因AID属于妊娠并发症发生的高危因素，需严密监测母儿情况，研究发现，加强妊娠期监测和管理并给予相应处理能明显降低流产、子痫前期、FGR等发生风险[48-49]。

除了常规产前检查外，对于AID患者，应关注患者是否出现高血压、蛋白尿、血小板减少、溶血性贫血、肝肾功能异常、神经系统病变、血栓栓塞事件等状况，凝血功能、血沉、补体 C3、C4、CH50、抗dsDNA抗体等是否出现波动，并可应用AID病情评分量表，动态评估妊娠期AID控制情况。对于胎儿，应严密监测其生长发育情况、羊水量、脐动脉血流参数等，动态监测胎儿是否存在生长受限或宫内窘迫等情况，适时终止妊娠；对于抗SSA(Ro)和/或抗SSB(La)抗体阳性者，在妊娠期需密切监测胎儿心率及PR间期，建议在妊娠16周起行胎儿超声心动图检查，并动态监测，如出现胎儿心脏传导阻滞，应及时给予干预，产后仍需对新生儿进行严密随访。

综上，AID患者妊娠并发症发生风险增加，临床医生需结合不同自身免疫疾病的特点进行多学科综合管理，在妊娠前充分评估风险、加强妊娠期监测和管理，以最大限度降低自身免疫疾病活动和妊娠并发症发生风险，以期获得良好的母儿结局。