生殖内分泌疾病与妊娠并发症的防控

李扬璐，阮祥燕

生殖内分泌疾病是育龄期女性常见的内分泌紊乱性疾病，常由下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常或靶器官效应异常所致，常表现为月经异常和/或排卵障碍，但其内在发病机制和病理生理却各有特点。随着现代辅助生殖技术的发展，尽管一些以“不孕症”为首发症状的生殖内分泌疾病在科学的助孕策略下得以成功妊娠，但发生妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、早产、流产以及巨大儿等妊娠并发症的风险却高于一般人群。本文重点围绕多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)和早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)等常见生殖内分泌疾病，结合国内外相关疾病的研究进展，对其妊娠并发症及防控策略加以论述。旨在为临床诊疗提供有意义的参考，改善其生殖结局，促进优生优育。

1 多囊卵巢综合征

PCOS 是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病之一，临床上多表现为稀发排卵或无排卵、异常子宫出血、高雄激素表现等，涉及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、腹型肥胖、高血压、2型糖尿病及血脂异常等多种代谢性疾病。在中国女性中的发病率约为5.11%～12.82%[1]。由于其稀发排卵的特性，PCOS是无排卵性不孕最常见的原因[2]，故有生育需求的女性常需要借助促排卵治疗或辅助生殖技术助孕。

已知通过辅助生殖技术获得妊娠的PCOS孕妇可增加其不良围产期结局及子代不良结局的风险，原因可能在于，PCOS所致的不孕本身和受孕时间较长，以及治疗不孕症所使用的药物类型和强度，可能会使妊娠和分娩更加复杂，导致妊娠和分娩并发症的风险增加[3]。欧洲内分泌学会临床实践指南建议，对于已明确诊断的PCOS患者，应进行体质量指数、血压和口服葡萄糖耐量孕前评估[4]。

1.1 PCOS孕妇妊娠并发症风险增加

研究发现，与普通女性相比，PCOS患者发生GDM的风险是非PCOS女性的3倍[5]，发生HDP的风险是3～4倍[6]，且有更高的剖宫产率(OR=1.2,95%CI：1.1-1.7)[7]。

PCOS孕妇的子代发生早产的风险也高于一般人群[8]，但大多数研究并未说明早产类型为自发性或治疗性早产，因此难以明确早产是否与胎儿或母体的病理性因素有关。PCOS孕妇所生的婴儿进入NICU的风险是一般人群的2.3倍[6]，其中早产儿及其相关疾病(如新生儿呼吸窘迫综合征)的比例较高，增加了被NICU收治的风险。但也有研究者认为，这一结果可能是由于GDM母亲所生婴儿的常规收治，GDM在PCOS患者中更为普遍[9]。

1.2 PCOS产生不良妊娠结局的可能原因

50%～80%的PCOS患者合并IR和高胰岛素血症，通过直接增加雄激素生成或降低性激素结合球蛋白的产生间接导致高雄激素血症。正常妊娠过程中所产生的拮抗胰岛素样物质增加，如肿瘤坏死因子、瘦素、胎盘生乳素等使孕妇对胰岛素的敏感性下降，从而产生IR，PCOS患者怀孕后，正常生理性的IR叠加在孕前IR上，使PCOS女性更容易患GDM。

众所周知，高胰岛素血症和IR是导致代谢综合征血压升高的重要因素，65%～75%的原发性高血压可归因于超重和肥胖，IR持续存在导致血浆胰岛素水平代偿性升高，从而直接或间接增加肾脏钠重吸收和交感神经系统活性，从而升高血压[10]。慢性高胰岛素血症可加剧血管内皮损伤，干扰内皮依赖性血管舒张机制，促进HDP的发生发展[5]。

61%以上的PCOS患者合并超重或肥胖，而肥胖与慢性低度炎症有关，后者可能由高雄激素血症和/或IR诱导，许多与氧化应激、炎症和血栓形成有关的因素被认为是显示PCOS内皮细胞损伤的心血管风险标志物。这些标志物包括不对称二甲基精氨酸、C反应蛋白、同型半胱氨酸、纤溶酶原激活物抑制剂-I(PAI-I)、PAI-I活性、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等。正常妊娠中子宫炎症调节的分子机制为受孕创造了合适的环境，并协调了半同种异体胎儿的母体免疫耐受。而PCOS患者子宫的过度炎症状态可能导致严重的妊娠并发症，包括早期流产和胎盘功能不全[11]。

此外，目前由于临床上治疗PCOS不孕多采用促排卵药物治疗，从而增加了多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的发生率，而这两者都会增加如自发性早产、GDM、HDP、胎儿宫内发育不良等不良妊娠结局的风险。

1.3 PCOS患者孕前、孕期及产后的临床管理

1.3.1 孕前管理 为提高PCOS患者的生育率，促进其健康妊娠，优化PCOS患者的孕前健康非常重要，建议所有女性在受孕前有足够的时间进行常见的孕前风险评估，以便进行干预，这在不孕高风险人群中尤为重要。这些风险评估包括：叶酸的摄入以预防神经管缺陷；先天性畸形或相关遗传学疾病家族史；酒精、吸烟及其他物质的使用情况，并提供干预措施以帮助戒烟；对于PCOS女性，在受孕前评估糖耐量状态和2型糖尿病；常规筛查焦虑和抑郁；适度减重以维持规律的月经周期和促进排卵恢复，对于肥胖和超重的PCOS女性可考虑使用减肥药物或手术等[3]。

在PCOS评估和管理的国际循证指南中，生活方式和体重管理被推荐为PCOS初始治疗策略。生活方式干预包括改善饮食或体力活动；体重管理指防止体重增加，实现适度减肥并维持较轻体重。可根据个人需求、体重、食物偏好、体力活动水平和倾向选择不同方法，例如通过饮食摄入较低的能量和/或增加体力活动以消耗更多的能量[12]，但目前没有针对PCOS患者饮食类型和组成的指南。

体力活动方面建议每周至少进行150 min的中等强度或75 min的高强度运动，并建议减少久坐时间，包括每周两天的非连续性肌肉强化运动。该指南还指出，需优化PCOS女性的体重、饮食、运动和其他生活方式因素(如睡眠和心理、情绪健康)，以改善PCOS患者的生殖和产科结局[12]。

由于妊娠期间PCOS的诊断标准并不适用，因此PCOS患者孕前的有效诊断显得非常重要，对于因怀孕首次就诊时处于超重或肥胖的女性，可以根据患者自诉PCOS症状进行有效的筛查，并在首次就诊时测量女性的身高和体重，计算BMI。推荐在每次产检中为所有孕妇提供称重的机会，针对孕期增重提供有效建议，鼓励她们在家中自行监测体重(最好每周1次)[13]。

1.3.2 孕期管理 由于高血糖对母儿均存在巨大的产科并发症风险，根据PCOS评估和管理的国际循证指南的建议[12]，应对所有PCOS患者进行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，如孕前未进行OGTT，在孕20周前应进行首次OGTT，如结果正常，则在孕24～28周重复进行OGTT。此外，孕前及孕早期就诊的PCOS孕妇均应密切监测血压，避免进一步发展为子痫前期、子痫等不良妊娠并发症。由于PCOS孕妇心理并发症的风险较高，在产检时也应定期评估其焦虑和抑郁情况，并进行合理的临床指导。

尽管目前没有PCOS患者孕期饮食指南的推荐，PCOS女性的饮食策略可与一般人群一致，建议妊娠体重适当增加，以优化母婴结局。PCOS患者妊娠和分娩并发症的高风险状态可通过健康的生活方式和合理的妊娠增重得到缓解。妊娠期间优化膳食的建议包括：合理摄入核心食物组(全谷物和谷类、蔬菜、水果、肉类和/或替代品、乳制品或替代品等)和限制摄入非核心食物组，通常为高糖、高盐、饱和脂肪和能量。同时还应补充关键微量营养素以及额外补充叶酸和碘，以减少妊娠和分娩并发症。

关于PCOS患者孕期的药物治疗，国际指南推荐PCOS患者孕前口服二甲双胍有利于管理体重、IR、无排卵及多毛症。但PCOS患者孕期的药物治疗，由于数据太少，无法就妊娠期间继续使用二甲双胍在安全性和降低妊娠风险方面提出有效建议。其他药物如肌醇似乎在改善IR方面有一定的作用，但目前的研究结果存在争议。有研究表明，PCOS患者无妊娠并发症的蛋白质组图谱与子痫前期的蛋白质组图谱相似，因此，患PCOS的妇女孕期摄入低剂量阿司匹林可预防子痫前期及相关新生儿不良结局，如胎儿生长受限、早产、低出生体重儿和围产期死亡[14]。因此呼吁开展多中心、大样本、高质量的RCT以验证PCOS孕期药物治疗对改善妊娠并发症的作用。

1.3.3 产后管理 PCOS的管理需要长期监测，故在PCOS孕妇分娩后，仍需要继续治疗，即对PCOS女性产后的体重、血糖、血压、吸烟、饮酒、饮食、运动、睡眠、心理、情绪和性健康等情况进行随访。建议基于现存的风险因素，每1～3年进行1次OGTT评估血糖状况，并每年监测血压[12]。鼓励PCOS患者产后进行母乳喂养。PCOS妊娠并发症如心血管疾病及心理障碍性疾病可能会长期持续至产后较长时间，需要长期的管理和随访。

2 早发性卵巢功能不全

POI指卵巢功能过早丧失，导致40岁以下女性出现慢性低雌激素状态的临床综合征，其特点是继发性闭经或月经紊乱、促性腺激素水平升高和性类固醇激素缺乏，临床表现为雌激素缺乏引起的如潮热盗汗、阴道干涩、尿频及性欲降低等一系列症状[15-16]。

2.1 POI的病因及发生机制

POI的常见病因包括遗传因素(约占20%～25%)、医源性因素、免疫因素和环境因素4大类，除上述因素外，POI也可以是某些代谢性疾病如半乳糖血症的并发症，感染和疫苗也可导致POI。POI表现出高度的异质性，病因复杂，50%以上的POI患者病因不明确[17-18]。

POI可通过多种机制发生，包括减少卵巢峰值数量，通过凋亡加速卵泡耗竭或卵泡出现功能失调等。这些过程可能由多种外源性因素(如药物、化学制剂、手术和环境因素)以及内源性因素(如遗传易感性、染色体缺陷、自身免疫性疾病、先天性酶缺陷和应激)触发[19]。研究发现，细胞凋亡与自噬在POI发生机制中存在交互作用，加速颗粒细胞凋亡，导致卵巢储备功能下降及生育能力的衰竭；氧化应激失衡会导致过量的活性氧类物质(reactive oxygen species,ROS)，增加机体自然抗氧化防御系统的负担，应激可诱导产生超出生理范围的ROS，导致卵母细胞的细胞周期阻滞和凋亡。氧化应激可导致端粒缩短、染色体分离障碍、卵母细胞分裂和受精失败等。一些信号通路如PTEN-PI3K-AKT-mTOR通路、VEGF相关信号通路、Wnt/β-catenin信号通路在卵泡闭锁、卵巢血管生成以及卵巢上皮细胞增殖分化过程中起不同的调节作用[2]。

2.2 POI的临床治疗及助孕手段

由于POI大多数症状和长期慢性疾病都是低雌激素的结果，故激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)的目标是依据患者年龄恢复正常的血清雌激素水平，从而缓解这些症状并改善远期健康。在改善生殖结局方面，HRT被认为可以提高卵巢卵泡对促性腺激素诱导的卵巢刺激的敏感性、促进卵泡成熟，从而提高排卵率[20]。由于HRT并不抑制排卵，约25%被诊断为POI的女性可能自发排卵，约5%～10%的患者可自然受孕，且在诊断为POI的第1年受孕率最高[16]。

POI患者生育力逐渐下降，卵子老化，卵子染色体异常率高，胚胎质量降低，流产、早产、死胎的发生率明显增加。故在排除男性不育、女性无影响妊娠的生殖系统器质性疾病后，建议早期诊断的POI患者尽早开始监测排卵，指导同房或宫腔内人工受精[21]。如果POI患者有自卵生育的需求，尤其是35岁以上和/或多年不孕的患者，建议及早行辅助生殖技术促排卵，POI患者常由于卵巢低反应，导致获卵少、周期取消率高、妊娠率低。目前尚无最佳的POI促排卵方案。

对于医源性POI患者，如青春期和育龄期恶性肿瘤放、化疗后卵巢功能发生不可逆损伤导致POI的患者，应充分考虑患者的生育需求，选择低性腺毒性的药物，并对其进行生育力保护的建议和指导[22]。卵母细胞冷冻和胚胎冷冻是保护医源性POI生育力的有效手段，但在肿瘤原发病治疗前需要至少10～14 d的时间促排卵获取足够数量的卵子以保证活产，适用于病情发展较慢、非雌激素依赖性的肿瘤患者，依据我国法律不适用于未婚女性。卵巢组织冻存是青春期前女性和放化疗不宜延迟的育龄期女性生育力保护的唯一选择[23]。其优势在于可短时间内实施，无需促排卵治疗，不需男性伴侣，不但可恢复生育能力，还可保存卵巢内分泌功能。但卵巢取材需要在有创条件下进行，且不适用于已经诊断为POI或年龄较大的患者。

2.3 POI的妊娠并发症

鉴于POI的发病原因及机制仍未明确，故其管理重在预防医源性POI的发生，对于特发性POI应早发现早治疗。前文已述，POI患者受孕较为困难，一旦受孕，常因卵巢功能低下、卵子质量差导致黄体功能不足，流产风险较高，对于卵巢内尚存有卵泡者，主张维持充分的HRT治疗6月至1年后试行促排卵治疗，极少有通过促排卵后IVF获得妊娠的报道。因此，对于POI的妊娠并发症尚无充足的数据支持，目前尚无公认、成熟的妊娠并发症防控手段，仅为经验性常规治疗，如孕期建议补充黄体酮预防流产及早产，临床医生同时应予以营养指导，但维持妊娠的疗效极为有限。此外，应在孕期常规进行各项产前检查和非整倍体筛查以确保优生优育。

3 其他生殖内分泌疾病及妊娠并发症的防控

3.1 甲状腺疾病

甲状腺功能异常可导致孕妇发生不良妊娠结局，新生儿的健康受到影响。未得到良好控制的甲状腺功能异常会增加流产、子痫前期、贫血、胎儿生长受限、胎盘早剥、早产、神经发育不良、甲状腺危象等并发症发生风险[24]。甲状腺激素主要受下丘脑-垂体-甲状腺轴调控，具有促进发育、提高代谢水平、维持交感神经兴奋等作用。甲状腺功能紊乱包括甲状腺功能亢进(简称甲亢)和甲状腺功能低下(简称甲减)。妊娠期由于雌激素水平上升，促进肝脏合成甲状腺结合球蛋白，导致妊娠妇女T3、T4浓度升高而游离甲状腺激素下降。同时，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)由于与人绒毛膜促性腺激素在结构上高度同源，对甲状腺有一定刺激作用。总的来说，孕妇TSH在妊娠早期逐渐降低，至妊娠晚期逐渐升高至非妊娠水平，游离T4在妊娠早期逐渐升高，随孕期进展逐步下降，但仍高于非妊娠水平。因此，这些激素的调控紊乱即可导致妊娠妇女甲状腺功能异常[25]。

3.1.1 妊娠合并甲亢 妊娠合并甲亢患者由于妊娠和甲亢两个高代谢因素的双重作用，导致孕妇本身的热量消耗明显增加，而由胎盘输送给胎儿的营养物质减少，极易出现胎儿生长受限和胎盘功能减退；过量的甲状腺素增加肌肉兴奋性，易诱发宫缩，导致流产、早产风险增加，处于妊娠期高代谢状态；未经控制的甲亢孕妇在妊娠基础上循环血容量进一步增加，心脏超负荷，容易诱发心功能衰竭，危及母儿生命。因此，2019年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)建议，应规范孕前诊断筛查对甲状腺疾病患者的管理[26]。由于抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)有增加子代畸形的风险，新版指南建议，正在接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠，应立即检测甲状腺功能，从而决定是否继续应用ATD治疗，并在妊娠早期持续监测。治疗的目标是保持孕妇轻微甲亢，以防胎儿发生甲减，因为胎儿甲状腺对ATD更为敏感[27]。

3.1.2 妊娠合并甲减 甲减的病因较多，在碘充足地区，引起妊娠期甲减的最常见原因是慢性自身免疫性(桥本)甲状腺炎。在碘缺乏地区，碘缺乏本身就可引起甲减和甲状腺肿。其他原因包括既往放射性碘消融、既往甲状腺手术切除，或垂体及下丘脑疾病等[28]。由于胎儿在孕12周前不能自主合成甲状腺激素，只能依靠母体供给，而此时正是胎儿神经系统发育的关键时期，因此孕妇合成甲状腺激素不足会显著影响胎儿的神经系统发育。甲状腺激素缺乏与先天性心脏病、生殖器官异常、生长发育受限等密切相关[25]。未经良好控制的甲减可能导致早产、流产、HDP、子痫前期、胎盘早剥等妊娠期合并症。孕妇确诊为临床甲减后，根据实验室结果予以相应的治疗，若TSH >妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，无论TPOAb是否阳性，均推荐L-T4治疗；若TSH>2.5 mU/L且低于妊娠特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑L-T4治疗；若TSH>2.5 mU/L且低于妊娠特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阴性，不推荐L-T4治疗；若TSH<2.5 mU/L且高于妊娠特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，不推荐L-T4治疗，伴TPOAb阳性时，需要监测TSH，反之无需监测。通过以上治疗方案，可减少甲减所致的不良妊娠结局的发生，促进优生优育[26]。

3.2 高泌乳素血症

除前述PCOS和POI外，高泌乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL)也是导致不孕的常见生殖内分泌疾病，其表现为泌乳素升高、排卵障碍、闭经、月经频发、月经稀少等。PRL显著升高可抑制排卵导致不孕，轻度升高可致黄体功能不足导致流产[29]。其病因较多，药物的不良反应、PCOS、垂体和下丘脑病变以及生理活动都可引起PRL异常升高。生理性HPRL的治疗主要以药物治疗为主，即多巴胺受体激动剂，手术治疗和放疗仅为补充治疗，对于其他病因的HPRL，解除诱发因素或停止服用相关药物即可使PRL恢复至正常水平[30]。经多巴胺受体激动剂治疗的患者，多数可恢复正常的月经周期，达到自然受孕的目的。对于药物治疗后仍无排卵的患者，可使用多巴胺受体激动剂联合促排卵治疗，促排卵药物可选择枸橼酸氯米芬、促性腺激素等，流产风险低，能够获得较满意的妊娠结局，药物安全性高[31]。

4 总结与展望

生殖内分泌疾病涉及性腺轴和靶器官的各个环节和部位，本文阐述了PCOS、POI、甲状腺功能异常、HPRL等常见生殖内分泌疾病的妊娠并发症及防控措施。PCOS发生妊娠并发症的机制不明，改善生活方式与体重管理是PCOS的一线治疗方法。PCOS患者孕期应加强监测，并给予合理的饮食、运动指导，以减少妊娠并发症的发生。POI自然妊娠成功率低，往往需借助辅助生殖技术受孕，且受孕后流产、早产、死胎等发生率高，孕激素补充可一定程度上纠正黄体功能不足，改善POI的生殖结局，但目前缺乏基于临床的相关研究为POI妊娠并发症的防控对策提供更加有效的依据。甲状腺功能异常可能导致不孕，故对所有不孕妇女均应检测血清TSH，从而筛查出甲状腺功能异常患者，并根据相关实验室结果进行药物治疗，对于合并甲状腺功异常的妊娠妇女，应做到尽早诊断、尽早干预，防治母儿并发症的发生。HPRL也是导致不孕和流产的生殖内分泌疾病之一，多巴胺受体激动剂治疗对大多数HPRL可达到满意的效果，在控制PRL水平后多数患者可自然受孕，仍未受孕者可联合促排卵治疗。无论哪种生殖内分泌疾病，都应进行全面的孕前筛查、孕期严密监测和随访，个体化用药以控制异常的实验室指标，才能够降低妊娠并发症的发生风险，从而获得满意的妊娠结局。