中医药治疗尿酸性肾病研究进展※

杜少鹏 刘维△ 高晶月 樊一桦 曾 苹

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193)

尿酸性肾病(uric acid nephropathy,UAN)是因人体内尿酸(UA)生成过多、UA排泄障碍或者两者兼有而造成的血液中UA含量异常升高，并通过UA结晶的形式沉积在肾小管管腔和髓质外间质中，导致肾结石或者肾功能障碍的一类疾病，又被称为痛风性肾病。根据UAN临床表现可以分为急性发作期和慢性缓解期[1]，根据其病理表现又可以分为弥漫性肾小管间质疾病、微小血管病变及肾小球硬化[2]。UAN的病理学基础主要是慢性高UA血症的长期刺激下肾小球以及肾脏微小血管局部炎症因子增多[3]。近年来，随着人民生活水平不断提高，我国高UA血症和痛风的发病率也逐年递增，而高UA作为慢性肾脏病的独立危险因素，致使罹患UAN的几率大大增加[4-5]。现代医学临床中治疗UAN主要是以西药为主，如别嘌醇、非布司他、苯溴马隆等药物，虽然其能起到一定的降UA作用，但是副作用较大，中医药在防治UAN中有着自己独特的优势[6]。现将近年来中医药防治UAN的研究进展综述如下。

1 病因病机

UAN并没有专有中医名称，但根据其不同阶段的不同表现，可归属于“痹证”“痛风”“水肿”“尿浊”“血尿”“关格”等范畴[7-10]。UAN初起是以病位所在关节的炎性反应为主，此时可归属于“痹症”“痛风”，当疾病误治或者失治之后，UA盐最终会沉积到肾脏而引发水肿、蛋白尿、血尿等泌尿系疾病，此时当属“水肿”“尿浊”“血尿”，若疾病进一步发展，最终会进入肾脏病终末期，甚至死亡。据此可以将UAN分为关节炎疾病急性期和肾脏病慢性期，其中关节炎疾病急性期多因平素暴饮暴食，喜食肥甘厚味，起居失常，或者先天禀赋不足，而引起体内UA水平居高不下，导致体内瘀浊内生，流注于关节，不通则痛；而肾脏病慢性期多因患者脾肾气虚，正气亏耗，瘀血内阻，脉络郁闭，而肾脏功能失调[11-12]。陈岱认为，UAN本为肾虚，同时兼有脾气虚，标为水湿痰瘀，而虚实夹杂是本病的病机特点，饮食不节、脾胃损伤为发病诱因[13]。陈松鹤等[14]认为，UAN的病因病机是先天不足，加之后天失养，饮食劳倦，又感受风、寒、湿、热之邪，导致内外合邪，形成水饮、痰浊，甚至瘀血阻滞经络、关节、肾络而发病。谷慧萱等[15]认为，UAN在急性发作期的病因病机以标实为主，缓解期的病因病机则为正虚邪恋，疾病由表入里，由浅及深，从经络传导至脏腑而发病。赵用[16]认为，UAN无外乎内外因合而致病，而总的病机为经络阻塞，气血不通，可总结为四点，分别是：①外感六淫，壅塞经络；②饮食不节，湿热内生；③劳伤太过，正气亏虚；④气化障碍，痰瘀阻滞。

2 内治法

2.1 经方名方治疗 中医学在长期的发展过程中，积累了大批的经方名方，在各科疾病的治疗中发挥了重要作用。孙国强[17]采用当归拈痛汤治疗湿热阻络型UAN 40例，并与西医常规治疗40例对照观察。结果：治疗组总有效率92.5%，对照组总有效率75.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后血UA、24 h尿蛋白定量、血肌酐(SCr)水平均低于对照组(P<0.05)。李满林[18]采用加味四妙散(药物组成：土茯苓、薏苡仁、浙贝母、苍术、当归、黄芪、牛膝、车前子、杜仲及金樱子)治疗UAN脾肾两虚、湿热内蕴证33例，并与西医常规治疗32例对照观察。结果：治疗组总有效率84.85%，对照组总有效率75.00%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后中医证候积分及血UA、尿素氮(BUN)、SCr改善均优于对照组(P<0.05)。鲍清辉等[19]认为，湿热型UAN的辨证要点在于“湿”和“热”，是本虚标实之证，“虚”表现在脾肾亏虚，“实”表现在湿浊内停，从阳化热，湿热痹阻肾络，故在临床用药上注重清热化湿，常以四妙丸为基础方进行治疗，疗效颇佳。

2.2 专方验方治疗 由于现代人们饮食起居与过去相比发生了很大的变化，现在患者病情往往更加复杂，因此临床医生基于自身经验及患者反馈，逐渐形成了一批专方验方，这也体现了中医药治疗与时俱进和灵活多变的特点。李大可等[20]采用清热泄浊方(药物组成：金银花、蒲公英、土茯苓、大黄，湿热内蕴证加黄柏、薏苡仁、川牛膝、萆薢、苍术，脾肾两虚证加党参、白术、茯苓、熟地黄、山药、泽泻，肝肾阴虚证加女贞子、墨旱莲、山茱萸，气阴两虚证加黄芪、山药、山茱萸及当归)治疗UAN 20例，并与采用别嘌呤醇片治疗30例对照观察。结果：治疗组总有效率90%，对照组总有效率65%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后血UA、SCr、BUN及24 h尿蛋白定量水平均低于对照组(P<0.05)。杨崇胜[21]采用经验方清利通痹汤(药物组成：忍冬藤、土茯苓、炒黄柏、秦艽、威灵仙、伸筋草、海桐皮、萆薢、怀牛膝、川芎、赤芍、炒薏苡仁、炒白术、桂枝及甘草)治疗UAN 36例，并与西医常规治疗36例对照观察。结果：治疗组临床总有效率93.55%，中医证候总有效率83.87%，对照组分别为78.13%、68.75%，治疗组临床疗效及中医证候疗效均优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后24 h尿蛋白定量、SCr、BUN水平均优于对照组(P<0.05)。杨秀飞[22]采用健脾泄浊方(药物组成：土茯苓、薏苡仁、绵萆薢、白术、苍术、黄柏、川牛膝、山慈菇、忍冬藤及车前草)治疗早期UAN 20例，并与采用非布司他片治疗20例对照观察。结果：治疗组总有效率85.00%，痊愈率35.00%，对照组分别为75.00%、10.00%，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组痊愈率高于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后内生肌酐清除率(CCr)、BUN、UA、超敏C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率水平改善均优于对照组(P<0.05)。王昕等[23]采用自拟痹宁汤(药物组成：红花、桃仁、苍术、川芎、天南星、防己、羌活、威灵仙、神曲、白芷及黄柏)治疗UAN 42例，并与西医常规治疗42例对照观察。结果：治疗组总有效率92.86%，对照组总有效率76.19%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后SCr、BUN、UA、24 h尿蛋白定量改善均优于对照组(P<0.05)。

2.3 中西医结合治疗 西药在治疗UAN中主要采取减少近端肾小管对UA的重吸收，促进UA排泄以及碱化尿液等措施，虽然可以一定程度上降低血UA水平，减轻肾损伤，但是其具有副作用大、药物依赖及不良反应多等缺点，而中药联合西药在促进UA排泄，控制炎症的同时，亦能抑制西药的毒副作用，减轻不良反应。贾占东等[24]在西医常规治疗基础上加用化湿益肾汤(药物组成：黄柏、车前子、苍术、土茯苓、制大黄、昆布、百合及海螵蛸)治疗痛风发作期急性肾损伤50例，并与单纯西医常规治疗50例对照观察。结果：治疗组治疗后总有效率86.0%，对照组总有效率74.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后中医证候评分及SCr、UA、BUN水平改善均优于对照组(P<0.05)。陆瑶等[25]采用竹叶石膏汤加减(药物组成：生石膏、薏苡仁、北沙参、土茯苓、淡竹叶、麦冬、半夏、知母及甘草)联合非布司他、强的松治疗UAN 37例，并与单纯采用非布司他、强的松治疗37例对照观察。结果：治疗组总有效率91.2%，对照组总有效率78.4%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后24 h尿蛋白定量、UA、SCr、BUN、CRP及白细胞介素6(IL-6)水平改善均优于对照组(P<0.05)。黄小娜[26]采用温肾通痹方(药物组成：淫羊藿、巴戟天、桂枝、威灵仙、黄芪、川芎、桃仁、红花、苍术、萆薢、菟丝子、干姜、杜仲及牛膝)联合苯溴马隆片治疗脾肾阳虚、浊瘀阻滞型UAN 35例，并与单纯采用苯溴马隆片治疗35例对照观察。结果：治疗组总有效率87.9%，对照组总有效率67.6%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后SCr、BUN、UA、24 h尿蛋白定量及胱抑素C(Cys-C)水平改善均优于对照组(P<0.05)。郭文燕等[27]采用尿毒康合剂(药物组成：大黄、地榆、白术、黄芪、红花、丹参)联合非布司他治疗湿热瘀阻型UAN 36例，并与单纯采用非布司他片治疗36例对照观察。结果：治疗组总有效率94.44%,对照组总有效率77.78%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后中医证候积分、血UA、β2微球蛋白(β2-MG)及肾小球滤过率(eGFR)改善均优于对照组(P<0.05)。

2.4 中成药治疗 中成药是在中医药理论指导下，按照规定的处方和制剂工艺制成的中药制剂，具有性质稳定、疗效明确、易保存等优点，越来越受到患者的关注和认可。高丽萍等[28]采用百令片联合别嘌醇片治疗UAN 40例，并与单纯采用别嘌醇片治疗40例对照观察。结果：治疗组总有效率92.5%，对照组总有效率75.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后BUN、SCr、UA水平均低于对照组(P<0.05)。顾雪等[29]采用黄葵胶囊联合苯溴马隆治疗UAN 30例，并与单纯采用苯溴马隆治疗30例对照观察。结果：治疗组总有效率86.64%，对照组总有效率63.33%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后UA、BUN、SCr、Cys-C、超氧化物歧化酶(SOD)、24 h尿蛋白定量及尿沉渣红细胞计数改善均优于对照组(P<0.05)。李阳[30]采用萆薢分清丸联合非布司他片治疗脾肾阳虚型UAN 30例，并分别与单纯采用萆薢分清丸治疗30例、非布司他片治疗30例对照观察。结果：联合组总有效率86.67%，中药组总有效率60.00%，西药组总有效率63.33%，联合组疗效优于中药组及西药组(P<0.05)，且联合组治疗后血UA、SCr、24 h尿蛋白定量、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平改善均优于中药组及西药组(P<0.05)。胡宝丰等[31]采用菊苣酸酯清胶囊联合别嘌醇片治疗UAN 86例，并与单纯采用别嘌醇片治疗86例对照观察。结果：治疗组总有效率90.69%，对照组总有效率80.23%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后UA、BUN、SCr及β2-MG水平改善均优于对照组(P<0.05)。

2.5 单味中药实验研究 随着现代药理的发展，一些单味中药提取物对UAN的疗效逐渐被验证。胡寒[32]为了证明鸡矢藤提取物对UAN的保护作用，在实验中分别建立UAN大鼠模型和细胞损伤型肾小管上皮细胞模型进行验证，结果表明鸡矢藤提取物可通过调控肾小管上皮细胞内尿酸盐转运蛋白表达来实现的对肾脏的保护作用。吴剑霞等[33]通过构建慢性UAN大鼠模型探讨单味中药提取物鸡矢藤环烯醚萜类化合物对UAN的干预作用，结果发现不同剂量的鸡矢藤环烯醚萜类化合物对UAN大鼠的肾脏指数均有降低作用，同时也能一定程度上改善肾脏病理损伤程度，这主要通过对相关促炎因子TNF-α、MCP-1及转化生长因子-β(TGF-β)的抑制来实现的。吴林秀等[34]观察水蛭提取物水蛭素对高UA血症肾脏代谢指标有机阴离子转运蛋白1(OAT1)、尿酸盐转运蛋白1(URAT1)及葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)的影响，结果显示水蛭素可以显著下调URAT1mRNA及GLUT9mRNA表达，上调OAT1mRNA的表达，从而发挥降UA作用，保护肾功能。符静泉等[35]利用UAN大鼠模型，研究猫须草水提物对肾脏URAT1及OAT1的影响，结果显示猫须草水提物可降低模型大鼠血UA、BUN、SCr水平，升高尿UA、尿Cr水平，抑制URAT1蛋白表达，促进OAT1蛋白表达，证明猫须草水提物在UA水平的调节中发挥了促进重吸收和促进排泄的双重功效，同时还能减轻对肾脏的病理损伤。

2.6 中药复方实验研究 中药复方在UAN的治疗中发挥了越来越重要的作用，目前已知比较明确的作用为降低UA水平、改善肾功能及抑制炎性反应，但其具体的调控机制不是十分明确，因此以动物实验验证中药复方治疗UAN的分子机制显得尤为重要。郭思彤[36]研究探讨驱风止痛散(药物组成：肾茶、车前草、牛膝、苍术、菟丝子)对痛风性关节炎及UAN模型大鼠的保护作用机制，结果显示驱风止痛散可以降低减少IL-1β、IL-6、TNF-α、转化生长因子-β1(TGF-β1)等炎症因子释放而延缓炎性反应，并能减轻肾小管扩张，延缓间质纤维化。李瑞玲等[37]在研究矢志方(药物组成：车前子、芥子、王不留行、冬葵子)防治UAN前期肾小管损伤的实验研究中发现，矢志方对高UA血症大鼠的肾小管损伤具有保护作用，并可以有效抑制肾间质炎症和肾纤维化，具体机制是通过调控Ⅲ型胶原(COL-Ⅲ)、骨桥蛋白(OPN)基因的表达来实现。金文敏等[38]探讨右归饮(药物组成：熟地黄、山茱萸、山药、枸杞、甘草、杜仲、肉桂、附子)对UAN大鼠活性氧(ROS)/核因子κB(NF-κB)信号通路的调节作用，结果显示右归饮可通过干预此通路，抑制血清TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的表达，降低血清BUN、SCr、UA水平，及肾组织丙二醛(MDA)、ROS水平，提高尿液排泄量及肾脏超氧化物歧化酶(SOD)活性而发挥保护肾功能的作用。徐梅秀等[39]研究中药复方肾康降酸颗粒(药物组成：生黄芪、威灵仙、土茯苓、山药、姜黄、牛膝、大黄、丹参、薏苡仁、地龙、泽兰及白花蛇草)对UA性肾损害大鼠模型的影响，结果显示肾康降酸颗粒不仅有降UA的作用，同时具有抑制炎性反应、保护肾功能、延缓肾脏间质纤维化的功效，具体体现在对炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10水平和肾纤维化相关因子α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、TGF-β1表达的抑制。

3 外治法

临床治疗UAN的常用中医外治法主要为针灸疗法、放血疗法及中药保留灌肠，这些疗法具有见效快、副作用小以及不良反应少等优势。杨大伟等[40]采用针灸联合放血疗法UAN 30例，并与采用别嘌醇片治疗30例对照观察。针刺方法为脾俞、肾俞、足三里进行温针灸，合谷、外关、大椎、太冲、丰隆进行针刺泻法，同时在痛风关节炎主要累及部位进行采血管放血处理，每次放血5～30 mL，隔日1次。结果：治疗组总有效率93.3%，对照组总有效率60.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后血UA、SCr、BUN、CRP及24 h尿蛋白定量改善均优于对照组(P<0.05)。薛喆等[41]在西医常规治疗基础上加用中药保留灌肠(药物组成：大黄、牡蛎、猫须草、土茯苓、炙甘草等，水煎取汁150 mL，每日保留灌肠1次)治疗UAN 22例，并与西医常规治疗18例对照观察。结果：治疗组中医疗效总有效率90.9%，西医疗效总有效率86.4%，对照组分别为61.1%、55.6%，治疗组中医疗效及西医疗效均优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后SCr、UA、尿素(BERA)、24 h尿蛋白定量及CCr改善均优于对照组(P<0.05)。

4 中医综合治疗

中医综合治疗在UAN的治疗中发挥了越来越重要的作用，主要是针对患者不同的临床症状及体征，给予个性化治疗。李楠等[42]采用口服中药复方降酸除痹方(药物组成：佩兰、藿香、薏苡仁、怀牛膝、泽泻、秦艽、土茯苓、威灵仙、黄柏、苍术、鸡血藤、白茅根、煅牡蛎、淡竹叶、杜仲、黄精、川芎、葛根及大黄)联合耳穴贴压(取耳穴肾、肾俞、肝、腰，将粘有王不留行籽的胶布贴于所选穴位上,每日按捏十几次，每次3～5 min)治疗UAN 60例，并与采用非布司他治疗60例对照组观察。结果：治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率73.33%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后BUN、SCr、UA及24 h尿蛋白定量水平均低于对照组(P<0.05)。佟颖等[43]采用中药复方痹宁汤(药物组成：山慈菇、土茯苓、金钱草、忍冬藤、秦艽、威灵仙、车前子、粉萆薢、川牛膝、川芎及连翘)联合针刀(取红肿热痛关节，麻醉后用Ⅰ型4号针刀迅速刺入皮肤，做“十”字剥离，切开关节囊，松解周围粘连后出针)治疗湿热蕴结型痛风肾关节炎30例，并与采用非布司他片治疗30例对照观察。结果：治疗组治疗后UA、CRP、24 h尿蛋白定量及疼痛视觉模拟评分(VAS)、关节活动评分改善均优于对照组(P<0.05)。邵忠林[44]采用针刺(取穴行间、少府、厉兑、商丘、曲泉、太溪、阴谷、经渠，均常规进针，行间、少府、厉兑、商丘行捻转泻法，曲泉、太溪、阴谷、经渠行捻转补法)联合痹宁汤(药物组成：萆薢、车前子、金钱草、土茯苓、山慈菇、忍冬藤、熟地黄、山茱萸、山药、黄柏、威灵仙、秦艽、川牛膝及川芎)治疗湿热内蕴、肝肾不足型慢性UAN 20例，并与西医常规治疗20例对照观察。结果：治疗组总有效率95%，对照组总有效率75%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后UA、SCr、BUN、Cys-C水平及中医证候积分、疼痛VAS改善均优于对照组(P<0.05)。姜南[46]在西医常规治疗基础上加用中药膏摩(药物组成：生黄芪、补骨脂、菟丝子、透骨草、当归、土茯苓、薏苡仁等，取穴气海、关元、膈俞、脾俞、肾俞、命门、足三里、三阴交，术者手上涂少量药膏作为介质，以拇指轻贴上述穴位，力量均匀，作逆时针方向按揉，每个穴位约200次)联合加味活血四妙汤(药物组成：苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁、萆薢、土茯苓、生黄芪、山茱萸、赤芍及丹参)治疗UAN 15例，并与单纯加味活血四妙汤治疗15例对照观察。结果：治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率60.00%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后UA、SCr及中医症状积分改善均优于对照组(P<0.05)，由此证明中药内服联合膏摩外用治疗UAN具有一定优势。

5 小结及展望

目前UAN的治疗主要以西药抑制UA合成、促进UA排泄和碱化尿液为主，虽然在短期内可以把UA控制在达标水平内，但是容易造成UA水平短时间内剧烈波动，副作用大，反而更不利于病情。中医药在治疗UAN中优势突出，具体表现在：①疗效显著，不仅体现在理化指标方面，而且体现在对UAN患者整体症状的改善，这可以一定程度上提高患者的生活质量，同时与西药联用还能起到协同增效的作用；②药物副作用少，在治疗UAN中多应用具有解毒通络、利湿化浊以及健脾益肾功效的中药，虫类和峻猛类中药很少涉及，因此用药较西药安全性高，当与西药联用时还可以减轻西药的副作用，减轻不良反应；③中药剂型多样化，UAN一般病程较长，需要长时间用药治疗，这就导致患者依从性较差，而中药丰富的剂型可以让患者选择性更多。综合以上几点，可以看出中医药在防治UAN中特色鲜明，具有较好的应用前景。但同时中医药在治疗UAN中存在以下问题：①各家对UAN病因病机的认识存在差异，由于各医家面对的患者处于不同时间、空间、地理环境下，患病特点不同，而且也不能排除其他合并症的影响，就导致本病的病因病机差异明显，再加上医家本身多存在主观上的认知差异，故难以形成统一的UAN中医病因病机认识；②中药剂型选择缺乏统一标准，目前治疗UAN的中药方剂在剂型选择上没有统一的标准，导致临床医生和患者在选择中药剂型上存在主观性和盲目性，这对评价药物疗效会产生异质性；③分期治疗用药剂量不规范，如在UAN急性发作期和恢复缓解期每日用药剂量、疗程没有形成统一共识，多凭借医师主观经验，缺乏客观性；④疗效评价缺乏统一标准，目前的中医证候评分主要是自拟标准，缺乏专门中医治疗的评价标准；⑤治疗机制不明确，虽然部分药理学已经明确中医药可以通过减少炎症因子的分泌、调控UA转运蛋白的表达和抑制肾纤维化因子等途径治疗UAN，但在实际应用中中药多与西药联用，不能明确是否为中药发挥了主要作用。针对以上问题，首先在对中医病因病机的认识上，应该结合患者所处的不同地理环境、不同的合并症，以及不同疾病进展等影响因素，形成符合中医个体化诊疗特点的病因病机共识；其次应该尽快确定不同中药剂型的选用标准，以增强用药的最佳疗效，同时应召集全国中医药领域风湿科、内分泌科、肾病科等相关专家对疾病不同阶段的用药用量及疗效评价形成统一的中医药共识，以更好指导临床诊疗；最后关于UAN中医药治疗机制的探索，未来应该加强中药代谢组学和中药组分的研究，并结合动物、细胞实验以明确中药成分、中药治疗靶标及调控通路，为今后提升药物疗效和中药新药的研发开拓思路。