轻度认知功能障碍中医证型与客观化指标相关性研究进展※

韩建立 吴春玲 任 强 纪孝伟

(1.山东中医药大学2021级硕士研究生，山东 济南 250013；2.山东省济南市中心医院肾肝病/血液净化科，山东 济南 250013；3.山东中医药大学第二附属医院神经内科，山东 济南 250000；4.山东中医药大学实验中心，山东 济南 250355)

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指记忆障碍或认知能力降低，但是还没有达到痴呆的标准，其实质上是介于正常衰老与痴呆之间的一种过渡状态，因此MCI的早发现、早诊断、早治疗对于预防和减小痴呆的发生具有重要意义[1-2]。MCI的发生与年龄密切相关，以老年人多见，相关流行病学研究显示，我国老年人MCI的总发病率约为16.27%，其中60岁以上的老年人MCI发病率为9.79%，而70岁以上和80岁以上老年人MCI的发病率分别为20.14%和32.53%[3]。随着我国人口老龄化加速，MCI发病率呈逐年上升趋势。近年来研究表明，中医在诊治MCI方面具有良好的疗效，研究MCI中医证型与客观化指标之间的关系，可以更好地明确中医证候以便更好地指导临床治疗[4]。现对近年来有关MCI中医证型与客观化指标相关性的研究成果综述如下。

1 中医对MCI的认识

中医古典医籍中并没有MCI的病名记载，但是依据MCI的临床表现及诊断标准，可将其归属于“健忘”“善忘”“谬忘”“多忘”“喜忘”“好忘”等范畴。《内经》是最早记录善忘的医籍。如《素问·五常政大论》记载:“太阳司天，寒气下临，心气上从，而火且明……热气妄行，寒乃复，霜不时降，善忘，甚则心痛。”《三因极一病证方论·健忘证治》中记载：“脾主意与思，意者记所往事，思则兼心之所为也。故论云，言心未必是思，言思则必是心，破外人议思心同时，理甚明也。今脾受病，则意舍不清，心神不宁，使人健忘，尽心力思量不来者是也。或曰：常常喜忘，故谓之健忘，二者通治。”《寿世保元》中也具体描述了健忘的表现并对病因病机进行了分析：“夫健忘者，陡然而忘其事也，尽心力思量不来，为事有始无终，言谈不知首尾，盖主于心脾二经。心之官则思，脾之官亦主思，此由思虑过度，伤心则血耗散，神不守舍，伤脾则胃气衰惫，而疾愈深。二者皆主人事，则卒然而忘也。”现代秦虹云等[5]对社区MCI的中医证候学特征横断面调查认为，MCI属本虚标实之证,以脾肾和气血亏虚为本,标实多见痰湿、气郁[5]。王晋平等[6]对MCI患者中医证候分布规律分析显示，MCI的中医基本病机呈现出以痰、湿、瘀为主的标实证,以阳虚、气血亏虚证为多的本虚证的主要规律。

2 MCI中医证型与客观化指标相关性

临床MCI的客观指标主要包括血清铁代谢指标(包括低血清铁水平、低可溶性转铁蛋白受体、低血红蛋白、髙铁调素水平等)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)及多种细胞因子等，血栓弹力图(TEG)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、踝臂指数(ABI)也与MCI的发生有密切的关系。

2.1 MCI中医证型与血清铁代谢指标相关性研究 大量研究表明，不同的中医证型的铁状态与认知功能的关系并非单纯的单一线性关系，缺铁与铁过载两者都会引起认知功能障碍[7]。随着老年人年龄增高，各个器官的功能逐渐衰退，多种慢性病常常接踵而至，同时还会有咀嚼功能的衰减，很容易出现铁摄入量不足和铁循环障碍的情况，这样会导致可以利用的循环铁量降低，身体内积存的铁增加[8]。生物分子氧化损害的催化剂是大脑中过量的铁离子，而同时大脑中铁离子的超标又是引起氧化应激的重要原因之一。此外，由于在氧化还原过程中生成的氧合复合物还可以导致DNA的损伤、脂质过氧化，以及各种蛋白和非蛋白中巯基氧化，并使细胞内钙离子的浓度发生改变，细胞膜损伤，更甚者会造成细胞死亡，从而引起淀粉样(AP)蛋白的过量表达[9]。所以，老年人认知功能的稳定维持必须依靠铁代谢的稳定。高满满[10]研究铁代谢与MCI中医气血不足证、脾肾亏虚证、瘀阻脑络证、阴虚阳亢证、腑滞浊留证的相关性，结果显示不同中医证型的铁代谢状态不尽相同，在各中医证型之间有明显差异的是血清铁、铁调素及血红蛋白水平，而可溶性转铁蛋白受体水平在不同证型之间差异并不显著，其中MCI气血不足证和脾肾亏虚证铁代谢状态异常最为严重，其血红蛋白和血清铁水平明显低于瘀阻脑络证、阴虚阳亢证、腑滞浊留证，而铁调素水平明显高于瘀阻脑络证、阴虚阳亢证、腑滞浊留证。中医学认为，“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”(《灵枢·决气》)，故认为铁代谢的稳定受脾调节。脾的功能是运化水谷精微，而铁作为人体精微物质之一，脾运化失常的后果就是造成铁代谢紊乱。脾主运化又可分为脾主运与脾主化两个层面。脾主化的功能是把水谷之气转化为精微物质(铁元素)，为机体造血工厂提供原材料，如果脾主化的功能不正常，就会导致铁原料的供应不足；脾主运的作用是将水谷精微进行升清、转输、布散，将造血原料(铁元素)运送到造血器官，完成造血的过程，脾主运的功能若出现不足或失常，铁转运至造血器官被利用的环节将会异常，则铁稳态失衡[11]。此外，肾作为后天之本，内藏真阴真阳，水谷精微变化而赤也与肾的温煦作用密不可分[12]。故对MCI气血不足证和脾肾亏虚证患者，我们可以用健脾、运脾、补肾纠正铁代谢失常，从而提高老年MCI患者的认知功能。

2.2 MCI中医证型与Hcy相关性研究 杨聘[13]认为Hcy异常增高是MCI的一个危险因素，并对MCI中医湿热壅滞证、痰湿阻络证、脾肾两虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证与Hcy水平的相关性进行研究。结果显示MCI脾肾两虚证及痰湿阻络证患者Hcy水平增高最明显，并因此认为Hcy可以考虑作为老年MCI中医脾肾两虚证、痰湿阻络证诊断的客观指标之一。腾龙[14]研究老年MCI中医脾肾亏虚证、气血两虚证、肝肾阴虚证、痰浊蒙窍证、瘀血阻络证、热毒内盛证与Hcy水平的相关性，结果显示气血两虚证、脾肾亏虚证、肝肾阴虚证患者Hcy水平明显的偏高，可作为其辨证诊断的依据。因此，我们认为通过检测MCI患者Hcy水平情况，可以辅助中医辨证分型的判断，提高临床辨证的准确率。

2.3 UA 腾龙[14]同时研究了老年MCI中医脾肾亏虚证、气血两虚证、肝肾阴虚证、痰浊蒙窍证、瘀血阻络证、热毒内盛证与UA水平的相关性，结果表明MCI患者的UA水平较正常人群显著下降，其中瘀血阻络证、热毒内盛证、痰浊蒙窍证患者下降更明显。这一结果提示UA水平变化与MCI的发生密切相关，对于有瘀血阻络、热毒内盛、痰浊蒙窍表现的患者临床检查到其UA水平异常降低时，要注意患者可能有MCI的情况。

2.4 MCI中医证型与细胞因子相关性研究 对与MCI相关细胞因子的研究主要集中在β-淀粉样多肽1-42(Aβ1-42)及白细胞介素6(IL-6)。陈永忠等[15]将老年MCI中医痰浊蒙窍证、瘀血阻窍证、心脾两虚证、肾精亏虚证患者与同时期健康体检者对比研究，观察不同证型患者Aβ1-42及IL-6水平差异。结果显示，老年MCI患者血清Aβ1-42及IL-6水平明显高于健康体检者，其中痰浊蒙窍证和瘀血阻窍证组患者Aβ1-42水平较其他证型明显升高，痰浊蒙窍证IL-6水平较其他证型明显升高，提示Aβ1-42及IL-6可作为MCI临床诊断的危险因素及辨证分型的参考指标。

2.5 MCI中医证型与TEG相关性研究 陈永忠等[15]还通过应用血栓弹力图仪对MCI患者TEG指标血细胞凝集块形成时间(K)、凝固角(Angle)、凝血反应时间(R)、最大振幅(MA)进行检测。结果发现，老年MCI患者TEG指标与健康体检者整体上比较没有统计差异，但MCI不同证型组间比较，瘀血阻窍证患者R、K值显著下降，Angle、MA值显著增加，结果存在统计学差别，提示TEG虽然在老年MCI的疾病诊断上没有参考价值，但在中医瘀血阻窍证的辨证诊断上具有重要意义，因此TEG可以作为MCI瘀血阻窍证的辨证参考指标之一。

2.6 MCI中医证型与IMT相关性研究 杨聘等[16]认为IMT是动脉粥样硬化的衡量标尺,与MCI的发生密切相关,并观察研究MCI中医脾肾两虚证、湿热壅滞证、痰湿阻络证、气阴两虚证与患者颈动脉内膜厚度的相关性。结果显示，脾肾两虚证和痰湿阻络证患者IMT显著增厚，为痰湿阻络证和脾肾两虚证的辨证分型判断提供了客观依据。姜祖超[17]观察MCI中医脾肾两虚证和痰湿阻络证与IMT的相关性。结果显示，MCI患者的IMT水平明显高于正常老年人，并且运用Logistic回归分析显示IMT与脾肾两虚证和痰湿阻络证具有一定的相关性，高IMT水平可能为MCI发病的危险因素。因此，临床上应用超声检测到的颈动脉IMT值可以在一定程度上反映IMT的损伤程度，并在脾肾两虚证和痰湿阻络证的辨证分型诊断中具有参考价值。

2.7 MCI中医证型与ABI相关性研究 ABI是评价外周动脉疾病病变的简便且重要的一个指标，因此姜祖超[17]同时观察了MCI脾肾两虚证和痰湿阻络证与ABI的相关性。结果显示，MCI患者ABI水平明显低于正常老年人，并且运用Logistic回归分析显示ABI与脾肾两虚证和痰湿阻络证具有强烈的相关性。另外，ABI操作简便易行、可重复、无创伤、易耐受，因此更适宜作为早期诊断和筛查MCI的方法，辅助判断中医证型依据。

3 小结

随着当代医学科学技术的不断进步，MCI中医证型的客观研究也在逐年增加，使MCI的中医证型判断更加可靠、全面、科学，临床辨证更加快捷、准确。另外还有部分文献研究表明某些客观指标与MCI中医证型存在一定的关系，但相关研究并不深入，所以尚未总结出详细的结论。我们在整理分析文献过程中，也发现了目前研究中的不足：①缺少统一的MCI循证中医标准化，不同研究者制定的循证中医标准各不相同，导致相关文献之间可比性不是很大，现有的循证中医标准化不能完全满足临床需要，仍需不断完善；②各项研究样本量差异较大，而研究结果往往由于某类数据的样本量小而缺乏统计学意义；③受试者的模式不同，在临床上MCI患者病情复杂，往往合并其他疾病，而且不同地区或不同阶层患者的病情可能不同，所以不能完全保证受试者选择的统一性；④缺乏动态认识，每种疾病都处于动态变化之中，MCI的中医证型也会随治疗的进行及患者自身体质的变化而变化，这就要求连续动态的观察患者的各项指标；⑤深入研究不够，整体对MCI的相关研究偏少，对中医证型间的差异性研究不够深入。因此，我们建议研究人员应在目前MIC中医证候研究的基础上制定更加规范、统一的标准，选用相同数量的标准样本进行临床研究，规范科研设计，加强动态观察。