超说明书使用氟尿嘧啶致严重口腔溃疡、Ⅳ度骨髓抑制1例

高羽，张睿，陈旭，张红曦，梁华，黄砚（电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院，成都 611731）

超说明书用药在国内外都已成为临床上相当普遍的现象，超说明书用药是临床医学发展的客观需要，但其导致的医疗纠纷主体责任常由临床医师承担，超说明书用药所带来的潜在危害不容忽视。《妇产科学》第9版中滋养细胞肿瘤的化疗方案之一为氟尿嘧啶联用放线菌素D，其疗效显著且在临床使用多年，但方案中氟尿嘧啶的推荐用量远超说明书中推荐用量。现介绍1例氟尿嘧啶超说明书用药引起的严重口腔溃疡、Ⅳ度骨髓抑制，并进行药学分析，提醒临床应重视化疗药物超说明书用药带来的安全性问题。

1 临床资料

患者，女，50岁，因“葡萄胎清宫术后59日，发现血人绒毛膜促性腺激素（HCG）升高35日”于2021年4月7日入院，入院前59日外院诊断为葡萄胎。入院前42日、35日、28日、11日显示血HCG分别为513.95、799.94、1175.73、4947.00 mIU·mL-1，入院前7日，彩超显示子宫前位，子宫体大小5.7 cm×4.7 cm×4.3 cm，子宫内膜厚度0.5 cm，回声均匀，子宫肌壁回声不均匀，右前壁可见一弱回声团约1.8 cm×1.5 cm，未见明显血流信号，后壁上段可见约3.0 cm×1.9 cm不均质回声，内见多个片状无回声。全腹部增强MRI显示子宫右前壁不规则团块。入院后修正诊断为侵袭性葡萄胎Ⅰ期。入院后患者白细胞总数、血红蛋白含量等略低（见表1），给予重组人粒细胞刺激因子150 μg皮下注射，2 d后血常规显示患者白细胞总数、中性粒细胞绝对数升高（见表1），符合化疗条件，入院后第3日开始行氟尿嘧啶（2.25 g）联合放线菌素D（0.48 g）化疗8 d，化疗第6日出现恶心，化疗第7日口腔出现散在溃疡，化疗第8日，开始出现发热，体温38.2℃，嘴唇可见数个大小约0.5 cm×0.5 cm的溃疡，颊黏膜可见4个大小约0.5 cm×0.5 cm的溃疡，上腭部可见2个大小约0.5 cm×0.5 cm的溃疡，咽喉部疼痛，充血，扁桃体Ⅱ度肿大，有恶心、反酸、烧心、呕吐等不适。血常规显示白细胞总数、中性粒细胞总数在正常范围（见表1），化疗结束后第1日，血常规显示白细胞总数、中性粒细胞总数等无明显变化，但患者仍有发热，伴腹泻，解黄色稀大便5次，最高体温38.7℃，予以左氧氟沙星0.5 g po qd抗感染治疗2 d后，粪便常规显示白细胞：0～2/HP，隐血（阳性），血常规显示白细胞总数、中性粒细胞总数、血小板总数明显下降（见表1），其中血小板总数75×109·L-1，口腔疼痛症状加重，嘴唇肿胀，进食困难，最高体温40.1℃，于化疗结束后第3日更换抗菌药物为头孢哌酮舒巴坦钠抗感染，重组人粒细胞刺激因子升白细胞、泮托拉唑抑酸护胃，洛哌丁胺、蒙脱石散、双歧杆菌等对症治疗。化疗结束后第4日，HCG 345.6 mIU·mL-1，白细胞总数、中性粒细胞绝对数有明显升高，但血小板进一步降低（见表1），血小板降至35×109·L-1，血液科会诊后予以制霉素漱口，氟康唑输注抗真菌，白介素Ⅱ 3.5 mg ih qd，促血小板生成素1.5万IU ih qd等治疗。化疗结束后第5日，患者白细胞总数及中性粒细胞绝对数无明显变化（见表1），但血小板进一步下降，低至17×109·L-1，C反应蛋白（CRP）升高为14 mg·L-1，予以输注血小板1个治疗量。患者发热、腹泻无明显缓解，于化疗结束第7日改抗菌药物为亚胺培南西司他丁钠1 g，q8h及盐酸万古霉素1 g，q12h联合抗感染治疗，患者仍发热、夜间体温最高39.9℃，口腔疼痛及溃疡无缓解，腹泻有所好转，骨髓抑制情况进一步加重（见表1），白细胞总数0.58×109·L-1、中性粒细胞绝对数0.13×109·L-1、血小板总数19×109·L-1，曲霉菌免疫学试验0.64，1-3-B-D葡聚糖动态定量检测＜37.5 pg·mL-1，血培养结果为5 d无细菌生长。转ICU进一步治疗。结合临床表现、其他实验室检查结果等诊断为脓毒症，于ICU先后下病重、病危通知书，行特级护理，予以血小板1个治疗量，并继续予以亚胺培南+万古霉素抗感染，改用伏立康唑抗真菌，继续予以重组人血小板生成素，加大重组人粒细胞刺激因子用量对症支持等治疗措施。于化疗结束第11日患者白细胞逐渐上升，体温逐渐控制，消化道症状明显缓解，停升白细胞、促血小板生成治疗，逐渐降低抗菌药物用量及减少抗菌药种类至降阶梯使用头孢美唑抗感染，病情平稳后转入普通病房治疗。出院时（化疗结束第22日）患者骨髓抑制情况好转，血小板总数升到正常（见表1），HCG降低为16.9 mIU·mL-1。

表1 第一周期化疗后患者骨髓抑制情况

第2周期化疗前，患者体质量较上次化疗减轻5 kg，白细胞总数4.21×109·L-1、中性粒细胞绝对数1.85×109·L-1、血红蛋白96 g·L-1、血小板总数500×109·L-1，HCG：9.6 mIU·mL-1。患者为低危，根据国外指南推荐[1]可以选用放线菌素D进行化疗，更改化疗方案为放线菌素D 0.5 mg每日，共计5 d单药化疗。化疗第2日患者出现轻微恶心，后逐渐出现呕吐、食欲下降、嘴唇稍肿胀，无口腔溃疡，无腹泻、发热等不适。化疗结束后血常规显示白细胞总数3.29×109·L-1、中性粒细胞绝对数1.69×109·L-1、血红蛋白98 g·L-1，余未见明显异常。以重组人粒细胞刺激因子等治疗后好转。

第3周期化疗沿用上一周期化疗方案放线菌素D 0.5 mg qd，并予以昂丹司琼、苯海拉明、西咪替丁止吐治疗、华蟾素增强免疫力、补液等对症支持治疗，化疗过程中出现恶心、食欲下降，无呕吐、腹泻、口腔溃疡、手足疼痛等不适，化疗结束后查血常规提示白细胞总数2.92×109·L-1、血小板总数357×109·L-1、中性粒细胞绝对数0.82×109·L-1，予以重组人粒细胞刺激因子150 μg bid治疗，复查血常规显示患者白细胞总数、中性粒细胞绝对数升高，未出现严重骨髓抑制。HCG降低至2.6 mIU·mL-1。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者诊断为侵袭性葡萄胎，使用氟尿嘧啶和放线菌素D联合化疗第7日开始出现口腔溃疡，化疗结束后出现发热，粪便隐血并查见白细胞等感染指征，并迅速出现严重骨髓抑制、高热、严重口腔溃疡等一系列症状体征，用药与不良反应的出现有合理的时间关系。骨髓抑制、血小板降低、胃肠道反应及口腔溃疡是氟尿嘧啶和放线菌素D已知的不良反应。但是，放线菌素D骨髓抑制为剂量限制性毒性，尤其是胃肠道反应多见于每次剂量超过500 μg时，该患者放线菌素D含量未超过500 μg，且再次使用放线菌素D，该患者未出现明显口腔溃疡、未出现严重骨髓抑制及明显血小板减少，而停用氟尿嘧啶后，第2周期、第3周期均未出现严重口腔溃疡和严重骨髓抑制，因此，氟尿嘧啶引起的不良反应可能性更大，根据国家药品不良反应因果关系评价，本例关联性评价为“很可能”。

2.2 药学监护

对于氟尿嘧啶引起的严重口腔溃疡、Ⅳ度骨髓抑制，临床药师主要对该患者的口腔溃疡用药、升白细胞用药进行药学监护。化疗引起的口腔黏膜炎，以黏膜保护剂、镇痛剂、中药等治疗措施为主。该患者口腔溃疡严重，口腔黏膜炎达到4级，以上措施起效慢，给予碳酸氢钠加利多卡因含漱剂，患者疼痛虽有减轻，但疼痛明显、张口困难持续时间较长，影响患者生活质量，目前严重口腔黏膜炎的诊治强调预防与治疗结合[1-3]，预防为主。因此，对化疗药物引起的口腔黏膜炎应在早期进行药学监护。中性粒细胞减少症减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关[4]，需要对升白细胞用药进行药学监护[5]，患者50岁，住院期间发热、中性粒细胞减少，具有使用粒细胞集落刺激因子治疗指征，在治疗效果不佳时，加大重组人粒细胞刺激因子用量后患者白细胞及中性粒细胞逐渐恢复。

2.3 不良反应原因分析

我国是妊娠滋养细胞肿瘤的高发地区，侵袭性葡萄胎属于滋养细胞肿瘤中的一种，侵袭性葡萄胎病死率曾高达25%。滋养细胞肿瘤的化疗方案有多种，国内国外推荐有所不同，国外指南中[1]并没有推荐氟尿嘧啶为主的方案，以氟尿嘧啶为主的联合化疗方案是“中国方案”，其中氟尿嘧啶+放线菌素D方案治疗侵袭性葡萄胎，因治愈率高且价格低廉成为中国使用多年的经典方案，《妇产科学》第9版中也推荐该方案[6]，是部分低危型或高危型滋养细胞肿瘤的一线治疗方案，也是低危型患者经单药化疗失败后的补救治疗措施。氟尿嘧啶引起的常见不良反应为恶心、食欲减退或呕吐，一般剂量时不良反应多不严重，仅少数为严重口腔溃疡[7]，周围血白细胞减少常见，但少数为重度骨髓抑制[8]，血小板减少罕见。但是该方案中氟尿嘧啶的用法用量属于超说明书用药，氟尿嘧啶说明书中的常见用法用量为缓慢静脉滴注，0.5～1 g·d-1，连用5 d，或者按体表面积一日300～500 mg·m-2，连用3～5 d。值得注意的是该方案中氟尿嘧啶的用量为每日26～28 mg·kg-1，每日用量远远超过说明书中的用药方案。另外国外指南[9]及国内2021版中FAV方案对于氟尿嘧啶用量为每日24～26 mg·kg-1，连续使用6 d一个用药疗程[10]，而该方案为连续使用8 d一个疗程，用药疗程较长。大剂量、长时间超说明书使用氟尿嘧啶可能会让氟尿嘧啶及其代谢产物在人体蓄积，使不良反应严重程度增加。

临床考虑化疗方案有效性的同时，需重视其毒副作用的发生，氟尿嘧啶联合放线菌素D虽然是经典“中国方案”，特别是目前教科书中有推荐，在我国使用多年，文献证实该方案治愈率高[11-12]，但是其中氟尿嘧啶剂量远超说明书用量、连续用药疗程较长，治疗剂量与中毒剂量相似，个体差异大，氟尿嘧啶超说明书用药带来的安全性问题，需要引起关注，条件允许时，可优先选择其他国外推荐或国内最新指南推荐方案。如必须使用该方案时，应进行个体化治疗[13-14]，可进行血药浓度检测，氟尿嘧啶导致的不良反应与药时曲线下面积（AUC）之间具有相关性，AUC＞30 mg·h·L-1[15]时，消化系统反应、骨髓抑制不良反应有增加，可根据AUC进行剂量调整，同时需关注该方案中氟尿嘧啶可能引起的骨髓抑制，根据患者个体情况防治重度骨髓抑制的发生。