信迪利单抗致甲状腺功能减退和糖尿病酮症酸中毒1例

刘维峰，白笑梅，杨晓宇，王天珩，韩欢欢，张易南（. 河北省邯郸市第一医院药学部，河北 邯郸05600；. 河北省邯郸邯钢医院内分泌科，河北 邯郸 05600）

信迪利单抗是作用于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体的一种IgG4单克隆抗体，它能有效地与PD-1结合，干扰PD-1与其配体（PD-L1和PD-L2）的相互作用，从而激活和恢复T细胞的功能，具有明显的抗肿瘤作用[1]。信迪利单抗已于2018年12月获国家药品监督管理局批准用于治疗接受过二线或以上全身化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者[1-2]，并于2021年6月获批了肝癌、非小细胞肺癌适应证。信迪利单抗治疗的其他多项肿瘤类型如食管癌、胃癌等的临床试验也在进行中[2]。

信迪利单抗不良反应包括肺炎、肝炎、腹泻、结肠炎、肾炎、皮肤、输液反应和免疫相关不良反应（irAEs）。irAEs主要与T细胞过度激活有关，在抗肿瘤的同时，正常组织中的T细胞过度激活后可能导致irAEs[3]。随着PD-1抑制剂在临床上的广泛使用，irAEs逐年增加，不仅会影响患者预后，严重者还会导致生命危险。笔者报道了1例患者在使用信迪利单抗后不同阶段引起甲状腺功能减退和糖尿病酮症酸中毒（DKA）的不良反应，以期为临床安全用药提供参考。

1 病例介绍

患者男，82岁，75 kg，既往体健，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管病、精神疾病史，否认药物过敏史，个人史、家庭史及婚育史无特殊。现病史：2021年6月查出贲门胃底癌（印戒细胞癌），未手术或化疗。2021年7月患者胃痛症状加重，再次住院治疗，给予卡培他滨片及注射用奥沙利铂化疗，因恶心、呕吐不良反应不能耐受停用。2021年8月给予患者阿帕替尼片（0.5 g qd）联合注射用信迪利单抗（200 mg ivgtt q21d，信达生物制药有限公司，商品名：达伯舒，批号：P2010029）方案治疗。入院化疗前患者谷丙转氨酶32 U·L-1，谷草转氨酶24 U·L-1，空腹血糖（FBG）5.3 mmol·L-1，肝功能、FBG均正常。2021年10月出现药物性肝损伤和骨髓抑制不良反应，谷丙转氨酶405 U·L-1↑，谷草转氨酶336 U·L-1↑，给予保肝对症治疗后好转，由于患者为联合用药且阿帕替尼与信迪利单抗均可引起肝功能损伤[4]，无法确定肝功能受损是否与应用信迪利单抗有关。基于免疫治疗中药物毒性可控，考虑继续使用PD-1抑制剂方案治疗。

2021年11月17 日患者出现乏力、嗜睡等症状，检查血清促甲状腺激素20.75 μIU·mL-1↑，诊断为甲状腺功能减退。考虑该患者年龄大，引起症状较轻，初始剂量为25 μg，4～6 周复查甲状腺功能，医师采纳意见。患者在复查时检查血清促甲状腺激素15.77 μIU·mL-1↑，增加左甲状腺素钠片至50 μg，在2022年4月4日血清促甲状腺激素恢复正常，该患者出现乏力、嗜睡等症状，为2级内分泌irAE，经过服用左甲状腺素钠片后甲状腺功能恢复正常，因症状较轻，未终止PD-1抑制剂的治疗。

2022年4月4 日患者因多尿、口干、多饮3 d，意识丧失8 h再次入院。入院体格检查显示体温36.5℃，心率112次·min-1，血压138/84 mmHg，氧饱和度97%。入院后急查：血糖45.3 mmol·L-1↑，血酮体3.2 mmol·L-1↑，血气分析pH 7.22↓，血二氧化碳分压（PCO2）30 mmHg↓，剩余碱BE（B）-14.1 mmol·L-1↓，血乳酸（Lac）2 mmol·L-1，糖化血红蛋白（HbA1c）8.4%↑，血、尿淀粉酶未见异常。头颅CT未见出血。头颅磁共振扩散加权成像（DWI）：未见明显异常。上腹部CT：符合贲门胃底癌表现，腹腔内、腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移，脾大。结合腹部CT及血、尿、淀粉酶等指标，暂可除外胰腺炎及胰腺占位性病变所致胰岛功能受损。结合头颅DWI，暂可排除新发脑梗死所致昏迷。诊断：高血糖高渗性昏迷，酮症酸中毒，胃癌。

该患者无糖尿病史，治疗前血糖正常。第7个周期用药后，患者出现口干、乏力，3 d后突然出现意识障碍，浑身抽搐，嘴眼歪斜等症状，急查FBG为45.3 mmol·L-1↑，血酮体：3.2 mmol·L-1↑，胰岛素5.23 μU·mL-1，C肽0.16 ng·mL-1↓，患者开始接受普通胰岛素静脉泵入治疗，维持电解质、水、酸碱平衡以纠正酮症酸中毒，血糖相对稳定后，调整为门冬胰岛素皮下泵入治疗。

2022年4月9 日查FBG 8.55 mmol·L-1↑，胰岛素＜0.2 μU·mL-1↓，C肽＜0.01 ng·mL-1↓，糖尿病抗体三项：抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性，抗组织细胞抗体（胰岛细胞）测定阴性，胰岛素自身抗体阴性，诊断为爆发性1型糖尿病。去泵后调整降糖方案为德谷胰岛素22 U，门冬胰岛素早5 U、中午3 U。由于患者血糖不稳定，波动较大，临床药师建议加服阿卡波糖胶囊100 mg tid[5-6]。因PD-1抑制剂对胰岛功能损害不可逆转，其胰岛素和C肽水平较低，需长期给予胰岛素替代治疗。结合患者高龄，病情严重影响患者生活质量，未重启PD-1抑制剂治疗。1个月后患者复查，FBG 4.68 mmol·L-1，胰岛素＜0.2 μU·mL-1↓，C肽＜0.01 ng·mL-1↓，血清促甲状腺激素（TSH）4.50 μIU·mL-1↑，游离三碘甲状原氨酸（FT3）1.60 pmol·L-1↓，游离甲状腺素（FT4）15.36 pmol·L-1，患者情况稳定，继续给予左甲状腺素片和胰岛素维持治疗，定期复查。患者使用信迪利单抗后的检查结果见表1。

表1 患者使用信迪利单抗后检查结果

2 分析讨论

2.1 不良反应关联性评价

2.1.1 甲状腺功能减退 ① 患者在2021年11月17日前甲状腺功能指标TSH 5.11 μIU·mL-1↑，FT3 2.12 pmol·L-1， FT4 17.07 pmol·L-1，在使用信迪利单抗第3个周期后出现甲状腺功能减退（TSH 20.75 μIU·mL-1↑）；② 信迪利单抗药品说明书及文献资料指出可能导致出现甲状腺功能异常相关自身免疫性疾病[7]，属于已知的不良反应；③ 应用左甲状素钠后甲状腺功能正常，但这种损伤不可逆，需长期服药；④ 未见同期服用的药物卡培他滨及奥沙利铂等引起甲状腺功能减退的报道；⑤ 有研究对不同免疫抑制剂诱发甲状腺功能异常的时间进行了统计，甲状腺功能减退发生的时间为用药后7～475 d[8]，该患者发生甲状腺功能减退时间为105 d，在时间关联上相符。

2.1.2 糖尿病酮症酸中毒 ① 患者否认既往糖尿病，在使用信迪利单抗前胰岛功能正常，FBG 4.8 mmol·L-1，在使用信迪利单抗第7个周期后出现高血糖昏迷，血糖45.3 mmol·L-1↑，C肽＜0.01 ng·mL-1↓；② 信迪利单抗药品说明书及文献资料指出其可能导致出现糖尿病，属于已知的不良反应[2]；③ 经胰岛素治疗后血糖恢复正常；④ 未见同期服用的药物卡培他滨及奥沙利铂等引起患者血糖变化的报道；⑤ 不同免疫抑制剂诱发糖尿病的时间为用药后5～448 d[9]，该患者发生1型糖尿病时间为215 d，有时间关联性。

因此，根据《药品不良反应报告和监测办法》中的关联性评价标准，使用诺氏评估量表对药物不良反应关联性进行评价[10]，评分为6分，判断信迪利单抗与甲状腺功能减退、1型糖尿病因果关系关联性评价为“很可能”。具体评分见表2。

表2 诺氏药物不良反应评估量表

2.2 不良反应原因分析

2.2.1 甲状腺功能减退 甲状腺是易受PD-1抑制剂影响的器官，Barroso-Sousa等[11]对7551名患者进行荟萃分析，结果显示免疫检查点抑制剂导致甲状腺功能减退症的发生率约为7.0%。除了肿瘤细胞，PD-1也广泛表达于正常组织细胞，包括甲状腺组织。多数研究认为由于PD-1在正常甲状腺组织的表达，在接受免疫治疗后正常的甲状腺细胞受到细胞毒性T细胞的攻击[12]，破坏甲状腺滤泡出现甲状腺炎症，导致甲状腺炎、甲状腺功能亢进或减退，其中甲状腺功能减退发生率最高。研究表明，此类患者的抗甲状腺过氧化物酶（TPO）和抗甲状腺球蛋白（TG）抗体的值较高[13]。PD-1抑制剂导致的甲状腺功能损伤与患者基础甲状腺水平、基础免疫性疾病、循环细胞表型如NK细胞、T细胞以及HLA-DQ和HLADR基因等有关[14]。此损伤通常在PD-1抑制剂治疗完成后持续存在，需长期用药。

2.2.2 1型糖尿病 1型糖尿病是PD-1抑制剂中的罕见irAE，不良反应发生率在0.1%[15]。 PD-1抑制剂导致相关糖尿病的确切发病频率和机制尚不清楚。PD-1可以被PD-L1（B7-H1 或CD274）和PD-L2（B7-DC或CD273）两种配体激活，其不仅能在T细胞上表达，也能在其他造血细胞以及血管内皮细胞以及胰岛细胞上表达[16]。当PD-1与PD-L1结合时，会产生一种抑制信号，调节T细胞的活化、耐受性和细胞毒活性，这种结合会抑制免疫系统并诱导 T 细胞凋亡。相关动物实验表明，PD-1和其配体结合，可调节CD4+和CD8+细胞，大量研究也提示，此过程与P13K-AKT信号通路有关[17]。肿瘤细胞通过改善免疫抑制性肿瘤微环境和激活抑制肿瘤特异性T细胞反应的途径来逃避人类免疫系统。阻断PD-1通路，可以恢复T细胞功能和抗肿瘤免疫反应，靶向胰岛细胞的自身反应性T细胞也会存活，最终导致1型糖尿病。而且，在PD-1抑制剂诱导的1型糖尿病患者中，高危HLA单倍型（例如HLA-DR4）占优势，存在遗传倾向[18]。

2.3 患者自身因素

该患者82岁，高龄是潜在药物在机体发生不良的高危因素 ，研究显示信迪利单抗不良反应发生可能与癌症发病年龄有关[19]。高龄患者各脏器功能较弱，可能影响药物在机体内的代谢和排泄，导致不良反应发生率升高。该老年患者胃癌、多发转移，进食相对困难，营养摄取不均衡，既往多周期化疗后曾出现骨髓抑制、肝功能损伤等不良反应。另外患者因多次住院，情绪易激动造成心理压力及焦虑，可能对甲状腺功能有影响，进而促进糖尿病的发展。

2.4 药学监护

本例患者因胃癌给予信迪利单抗注射液200 mg ivgtt q21d。结合《免疫检查点抑制剂引起的内分泌器官免疫相关不良事件的管理：日本内分泌学会的临床指南》[20]，当患者确定甲状腺功能减退和糖尿病酮症酸中毒时，熟悉irAE的专科医师、临床药师和护士应尽早参与。

甲状腺功能减退是PD-1抑制剂治疗最常见的内分泌irAEs。信迪利单抗引起甲状腺功能相关不良反应确诊时间跨度大，多数患者无症状或症状较轻，大多临床观察发现此损伤不可逆，需要长期用药。在 PD-1 抑制剂治疗期间，临床药师建议每4～6周复查甲状腺功能，6个月后，检测间隔时间延长到每6～8周一次，1年后又延长到每12周一次。根据甲状腺自身抗体的浓度来判断是否发生不良反应以及其程度：如果TSH高，不定期查TPOAb；如果TSH低，不定期查TRAb。本例患者在信迪利单抗治疗后出现甲状腺功能减退，给予左甲状腺素治疗后，甲状腺功能指标恢复正常。临床药师对患者进行用药教育：左甲状腺素钠片应于早餐前半小时服用；奶制品、大豆制品可能影响药物的吸收，合用时宜间隔4 h；如与钙剂、铁剂合用宜间隔2 h。如患者近期发现甲状腺功能亢进的症状（多汗、食欲亢进、怕热等），或者甲状腺功能减退症状（水肿、怕冷、嗜睡等），应及时就医。

相对而言，PD-1抑制剂致糖尿病较少见，临床表现有较大个体差异，严重者可导致糖尿病酮症甚至酮症酸中毒，通常在使用药物后几周到1年发生。此类患者胰岛功能受损且不可逆转，需终身依赖胰岛素治疗。因此临床药师建议在PD-1抑制剂治疗过程中需要密切监测血糖、HbA1c及胰岛素、C肽水平，尽早预防内分泌irAEs的发生，并给予及时处理。

3 小结

随着PD-1抑制剂药物的不断发展和临床使用，irAEs严重影响着患者的生活质量和治疗效果，应引起重视。目前还没有关于PD-1抑制剂诱导的糖尿病和甲状腺功能的筛查和监测的临床指南。临床医护人员和临床药师都必须意识到PD-1抑制剂可能影响到患者甲状腺和胰岛功能，建议告知患者这些不良反应的风险，提高对不良反应的理解和认识。早期诊断、识别尤其重要，应对高危患者制订筛查指南。临床药师应加强对采用免疫抑制剂治疗患者的药学监护，对接受信迪利单抗治疗的患者进行常规甲状腺功能和甲状腺炎症的有效生物标志物（FT4和TSH）以及必要的血糖监测，可以对肿瘤患者进行HLA-DQ和HLA-DR基因的基线筛查，寻找出早期毒性标志物，一旦出现irAEs，及时药学干预，避免病情进一步发展，再根据患者情况讨论是否重启免疫治疗，使不良反应最小化。