华法林-胺碘酮药物相互作用与肾功能关系的研究

2023-04-01杨华蓉周伯庭中南大学湘雅医院药学部长沙410008

中南药学 2023年2期

杨华蓉，周伯庭（中南大学湘雅医院药学部，长沙 410008）

华法林是一种香豆素类维生素K拮抗剂，常用于预防和治疗血栓性疾病。胺碘酮是一种临床应用广泛的广谱抗心律失常药物，常用于控制室性或室上性心律失常以及行射频消融术后患者的心律[1-2]。胺碘酮是华法林代谢酶肝细胞色素P450 2C9的抑制剂，以非立体选择的方式抑制华法林的羟化，可增强华法林抗凝作用[3-5]。两种药物常合并使用，易导致严重的出血[6]。

在接受抗凝治疗的患者中有30%～50%的患者同时患有慢性肾脏疾病[7-9]。慢性肾脏疾病不仅会影响经肾脏排泄的药物的清除，还会改变肝细胞色素P450的活性、药物转运蛋白的表达以及药物的血浆蛋白结合率[10-12]。这无疑增加了华法林和胺碘酮药物相互作用的不可预见性。近年来已经有不少根据临床特征、遗传因素和药物因素的模型来预测华法林的剂量[13-15]，但是在胺碘酮与华法林合并使用初期，尽管已经减少了华法林剂量且增加了国际标准化比值（INR）监测频率，仍然有约30%的患者出现超过治疗范围的INR[16]。这提示临床需要进一步探索华法林和胺碘酮相互作用异质性的来源。虽然过往的研究已经表明肾功能会影响华法林的代谢，但是目前很少有研究论证肾功能是否会影响华法林和胺碘酮药物相互作用。本研究的目的是考察肾功能对华法林和胺碘酮药物相互作用的影响，并探索异质性的来源，帮助临床更合理的用药。

1 方法

1.1 研究设计和研究对象

本研究为回顾性队列研究，收集了2017年至2020年在中南大学湘雅医院行心脏瓣膜置换手术的患者。华法林合并使用胺碘酮的患者纳入试验组，使用华法林但不合并使用胺碘酮的患者纳入对照组，拟按照1∶5的比例纳入试验组和对照组患者，比较试验组和对照组之间抗凝情况和华法林敏感性指数（warfarin sensitivity index，WSI）的差异。WSI是一个剂量化的INR指标，在各种研究中常被用来反映个体对华法林的总体敏感性[17-20]。

1.2 用药情况

① 对于试验组的患者，无论华法林与胺碘酮使用的先后顺序如何，从华法林和胺碘酮开始合并用药之日起该患者即纳入研究；对照组患者从服用华法林的第一日起即纳入研究。② 患者使用规格2.5 mg/片或规格3.0 mg/片的华法林钠片均可；由于华法林的药效存在显著的个体差异，因此无固定给药剂量，且WSI已经能够反映剂量对INR的影响。③ 试验组患者使用盐酸胺碘酮注射液或盐酸胺碘酮片均可，无论使用何种剂量的胺碘酮都会对肝细胞色素P450 2C9产生一定程度的抑制，因此本研究不规定胺碘酮的使用剂量。

1.3 研究纳入和排除标准

纳入标准：① 患者年龄≥18岁；② 患者诊断为心脏瓣膜病且进行了心脏瓣膜置换手术，术后服用华法林；③ 合并使用胺碘酮的患者纳入试验组，未合并使用胺碘酮的患者纳入对照组。

排除标准：① 有严重凝血功能障碍疾病的患者；② 有严重肝功能不全的患者；③ 有恶性肿瘤或严重消耗性疾病的患者；④ 伴有严重心力衰竭的患者；⑤ 存在使用华法林相关禁忌的患者；⑥ 使用了可能会影响INR的直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班、比伐卢定的患者。

1.4 数据收集

本研究经过中南大学湘雅医院伦理委员会批准（伦理批号为：202110193-2）。通过电子病历系统调取患者的信息，包括：① 基本人口学特征如年龄、性别、体质量、身高；② 患者的血肌酐检测结果：本研究中肾功能水平使用肌酐清除率表示，根据肌酐清除率的计算公式使用血肌酐检测结果换算而得到，然后根据计算所得结果进行肌酐清除率分层，分为0～30 mL·min-1、31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1、＞90 mL·min-1四层；③ 患者的凝血功能检测结果；④ 患者服用的华法林剂量；⑤ 合并疾病情况，如冠心病、糖尿病和高血压等。

1.5 评价指标

1.5.1 抗凝情况分析本研究对患者开始服用华法林后的前7 d抗凝情况进行分析。然后将所有患者根据肾功能水平进行分层，评估两组之间的抗凝情况的差异。抗凝情况评价指标包括：① INR随时间的变化情况；② 抗凝治疗达标率，定义为INR在治疗范围内的时间百分比（time in therapeutic range，TTR）；③ TTR＞0的患者的比例。

1.5.2 WSI分析本研究对患者开始服用华法林后的前7 d的WSI进行分析比较。然后将所有患者根据肾功能水平进行分层，评估两组之间WSI的差异。在本研究中，WSI定义为INR测量时间的前3 d内的华法林剂量对INR的影响，第n日的WSI的计算公式为：WSI（n）＝INR（n）/华法林平均剂量，华法林平均剂量定义为第n日的前3 d给予华法林剂量的平均值。本研究中WSI从患者被纳入研究的第3日开始计算，第3日的WSI是前2 d给药剂量对INR的影响，因此计算第3日的WSI时所使用的华法林平均剂量为前2 d给药剂量的平均值。

1.6 数据分析

统计分析采用IBM SPSS 26.0进行。对所有的变量进行描述性分析和正态性检验。符合正态分布的连续变量用平均值（95%CI）表示，非正态分布的连续变量用中位数（四分位数间距）表示。分类变量采用频数（百分比）表示。两组连续变量的比较采用t检验或U检验，多组连续变量的比较采用单因素方差分析。采用皮尔逊卡方检验或Fisher精确检验来比较分类变量。采用协变量方差分析方法比较不同肌酐清除率水平对WSI的影响。WSI采用经对数转换后的值进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

通过电子病历系统提取了2017～2020年所有进行心脏瓣膜置换手术的患者，并根据纳入和排除标准对所有患者进行筛选。本研究最终共纳入1760位患者，其中试验组300位，对照组1460位。两组患者的基本信息如表1所示，两组患者之间的基本临床特征除性别比例外均无显著差异。

表1 患者的基本临床特征Tab 1 Basic clinical characteristics of the patient

2.2 抗凝情况分析结果

试验组和对照组患者7 d内的INR及其变化趋势如图1所示。第1日和第2日两组的INR差异无统计学意义（P＞0.05）。由于胺碘酮对华法林代谢的抑制，从第3日开始试验组的INR均显著高于对照组。根据肌酐清除率水平进行分层，比较了对照组和试验组TTR的差异如图2所示，在肌酐清除率为0～30 mL·min-1亚组中，对照组和试验组TTR＞0 的患者的比例没有显著差异（P＝0.513）。在肌酐清除率为31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1、＞90 mL·min-1三个亚组中试验组TTR＞0的患者比例显著高于对照组。同时无论是对照组还是试验组，随着肌酐清除率的升高，TTR＞0的患者比例均呈下降的趋势。对两组TTR平均水平的比较结果如图3所示，肌酐清除率0～30 mL·min-1亚组中，对照组和试验组之间的TTR没有显著差异（P＝0.992），在31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1、＞90 mL·min-1三个亚组中，两组之间的TTR存在显著差异。

图1 两组之间INR随时间变化情况（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 1 Change in INR over time between the two groups（*P＜0.05，**P＜0.001）

图2 按肌酐清除率分层的TTR＞0的患者比例的比较（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 2 Proportion of patients with TTR＞0 between the two groups stratified by creatinine clearance rate（*P＜0.05，**P＜0.001）

图3 按肌酐清除率分层的两组TTR的比较（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 3 TTR between the two groups stratified by creatinine clearance rate（*P＜0.05，**P＜0.001）

2.3 华法林敏感性指数分析结果

对试验组和对照组进行分析，比较两组WSI随时间的变化趋势及其差异，结果如图4所示。从第3日至第7日，无论是对照组还是试验组，WSI均呈上升趋势，且试验组的WSI均显著高于对照组。不同肌酐清除率水平的WSI的趋势如图5所示。综上可知，随着肌酐清除率的下降，WSI呈升高的趋势，不同肌酐清除率水平之间的WSI的差异具有统计学意义。

图4 两组WSI的变化趋势（*P＜0.05，**P＜0.001）Fig 4 Trend of WSI between the two groups（*P＜0.05，**P＜0.001）

图5 试验组根据肌酐清除率分层的 WSI的变化趋势（**P＜0.001）Fig 5 Trend of WSI stratified by creatinine clearance（**P＜0.001）

根据肌酐清除率的水平进行分层，比较对照组和试验组第3日至第7日的WSI均值。如图6A所示，肌酐清除率为0～30 mL·min-1的亚组中对照组和试验组的WSI未观察到明显的趋势且未发现明显差异（P＝0.38）。如图6B～6D所示，在肌酐清除率为31～60 mL·min-1、61～90 mL·min-1和＞90 mL·min-1三个亚组中，试验组的WSI均高于对照组。肌酐清除率为31～60 mL·min-1亚组中，试验组和对照组WSI的均值分别为-0.11和-0.16，试验组WSI比对照组升高了31%（P＜0.001）。在肌酐清除率为61～90 mL·min-1亚组中，试验组和对照组WSI的均值分别为-0.16和-0.22，试验组WSI比对照组升高了27%（P＜0.001）。在肌酐清除率为＞90 mL·min-1亚组中，试验组和对照组WSI的均值分别为-0.21和-0.25，试验组WSI比对照组升高了16%（P＜0.05）。胺碘酮对华法林的影响在不同的肾功能水平之间相差较大。

图6 根据肌酐清除率分层的两组之间WSI的比较Fig 6 WSI of the two groups stratified by creatinine clearance rate A. Ccr 0～30 mL·min-1；B. Ccr 31～60 mL·min-1；C. Ccr 61～90 mL·min-1；D. Ccr＞90 mL·min-1

3 讨论

本研究的主要考察指标为WSI，根据其计算公式可以看出，WSI越高，则说明华法林的代谢越少。如图4所示，试验组的WSI显著高于对照组，由此可说明胺碘酮抑制了华法林的代谢消除，使华法林的药效升高，与华法林抗凝情况分析的结果一致，具体表现为：① 试验组的INR显著高于对照组；② 除肌酐清除率为0～30 mL·min-1的亚组外，试验组的平均TTR水平显著高于对照组且TTR＞0的比例也存在显著差异。肾功能障碍会影响到经肾清除的药物。而华法林几乎完全靠肝细胞色素P450酶代谢消除[21]，很少以原形从尿液中排出，因此其代谢受肾功能影响的机制为非肾清除机制。肝细胞色素P450酶的活性受到遗传、年龄、疾病以及药物等因素的影响，现有大量证据表明，慢性肾脏疾病可以通过循环中的尿毒症毒素下调或直接抑制药物代谢酶和转运蛋白的活性[22-25]。当华法林代谢酶的活性受到抑制时，华法林的代谢消除就会减少。之前的研究结果显示，中重度肾功能不全导致肝细胞色素P450 2C9的活性降低，因此在中重度肾功能不全的患者中使用华法林时，应当减少华法林的剂量[26]。在本研究中，随着肌酐清除率水平的下降，WSI随之升高，即华法林的代谢随之减少。肌酐清除率处于0～30 mL·min-1亚组的患者，WSI以及抗凝情况之间无显著差异。这是因为此亚组中患者肾功能不全导致肝细胞色素P450 2C9酶活性降低，使得胺碘酮对华法林代谢的抑制并不显著。而其他亚组患者的肾功能对肝细胞色素P450 2C9酶的活性无影响或者影响较小，因此胺碘酮对华法林代谢的抑制较为显著。本研究结果发现，在肌酐清除率≤30 mL·min-1的患者中，试验组和对照组的WSI差异无统计学意义。在肌酐清除率＞30 mL·min-1的患者中，试验组的WSI比对照组提高16%～31%。华法林与胺碘酮的合并用药常与出血等不良反应紧密相关，因此掌握两者的药物相互作用对于抗凝管理极为重要。当华法林的代谢受到胺碘酮的显著抑制时，如果没有合理降低华法林的剂量，则会增加患者的出血风险；相反，当华法林的代谢不受胺碘酮的显著抑制时，如果盲目的减少华法林的剂量，则会导致抗凝不足从而增加患者血栓栓塞的风险。

本研究结果表明，华法林和胺碘酮药物相互作用与肾功能存在相关关系，因此在临床用药过程中根据患者的肾功能情况进行合理的合并用药，能够提高抗凝管理的质量。本研究观察了华法林和胺碘酮合用后前7 d的抗凝情况和WSI之间的差异，华法林的半衰期约为36 h，其达到稳态血药浓度的时间约为7 d，胺碘酮的半衰期长且个体差异大（20～100 d），因此本研究的观察期实则为华法林的血药浓度达到稳态的过程。虽然在此期间胺碘酮的血药浓度仍未达到稳态，但胺碘酮对华法林的代谢的影响是存在的，本研究结果证实了在此期间胺碘酮对华法林代谢的影响具有统计学意义和临床意义。

华法林与多种药物合用时会发生药物相互作用[27-29]。华法林的治疗窗窄，无论药物使用过量还是剂量不足都可能会导致严重不良反应的发生。在临床实践过程中如果能提高对药物相互作用的预测能力，将提高临床医师对华法林剂量的决策能力，在提高了华法林疗效的同时也可以降低不良反应的发生。预测药物相互作用的关键是找到异质性的来源。目前很少有研究探索华法林和胺碘酮药物相互作用与肾功能的关系。一项在美国宾夕法尼亚进行的回顾性研究发现，胺碘酮对华法林的影响在肾功能范围内变化3倍，肾功能正常的患者WSI增加36%，但在严重肾功能不全患者中仅增加12%[17]。肾功能是一个可以解释华法林与胺碘酮药物相互作用异质性的新因素。但华法林的剂量具有显著的种族差异[30-31]，本研究首次在中国人群中探索华法林与胺碘酮相互作用与肾功能的关系。本研究的结果为华法林和胺碘酮药物相互作用发现了一个异质性的来源，为华法林和胺碘酮合并用药时华法林的剂量调整提供了依据，具有较高的临床价值。

但本研究仍有其局限性，本研究为回顾性研究，虽然代表了临床实践的真实情况，但是能够收集到的患者信息有限，未来需要前瞻性的研究来进一步验证此结果。本研究所纳入的患者均为住院患者，对于门诊患者是否同样适用，仍需要进一步的研究。虽然结果显示华法林与胺碘酮药物相互作用与肾功能有关，但是本研究仅观察了前7 d的药物相互作用情况，胺碘酮的半衰期长且个体差异大，因此本研究的结果是否能外推至胺碘酮的血药浓度达到稳态还需要进一步的研究。