吗替麦考酚酯联合激素治疗紫癜性肾炎的效果及对肾功能、免疫功能、炎性因子水平的影响

庄福春

作者单位： 361100 福建省厦门市，福建中医药大学附属厦门第三医院

过敏性紫癜肾炎属于免疫复合物性肾炎，以坏死性小血管炎病理改变的全身性疾病，累及肾小球毛细血管及全身多器官，造成肾脏损害。该疾病临床主要症状为便血、血尿、皮肤紫癜及蛋白尿。目前发病主要通过体液免疫及细胞免疫，也涉及一些细胞因子、炎性介质及凝血机制的参与[1-2]。该病高发于儿童与青少年，发病机制是由于过敏源引起免疫复合物沉积肾脏，形成机体免疫性损伤，发生血管性炎性反应。药物是此类疾病的常用治疗方法，糖皮质激素较常见，但不同药物因作用机制、靶点不同，疗效不一，且长期用药可能引发胃肠道反应及其他不良反应，因此临床为进一步提高治疗效果，选择吗替麦考酚酯治疗，该药物是一种新型免疫抑制剂，具有特异性，可抑制淋巴细胞嘌呤从初期合成途径降低次黄嘌呤核苷酸脱氢酸活性，具有极强抑制淋巴细胞增殖的能力，常用于治疗自身免疫性疾病，该药物能够利用免疫或介导的炎性反应减轻或阻止肾间质纤维化[3-4]。本研究观察吗替麦考酚酯联合激素治疗紫癜性肾炎的临床效果及对肾功能、免疫功能、炎性因子水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 样本选取时间：2019年1月—2021年12月，样本对象：福建中医药大学附属厦门第三医院收治的紫癜性肾炎患者106例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组53例。观察组男35例，女18例；年龄5～45(27.04±3.63)岁；病程2～15(8.49±3.64)d；病理分级：Ⅰ级21例，Ⅱ级26例；Ⅲ级6例；合并症：冠心病22例，高血压12例，高血脂12例。对照组男34例，女19例；年龄6～44(26.64±3.34)岁；病程3～14(8.25±3.27)d；病理分级：Ⅰ级21例，Ⅱ级25例，Ⅲ级7例；合并症：冠心病23例，高血压13例，高血脂17例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：患者均符合《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》[5]中紫癜性肾炎的诊断标准；自愿参加本研究；依从性强。排除标准：有癫痫病史患者；近期服用中成药治疗患者；严重功能性障碍患者。

1.3 治疗方法 对照组采用糖皮质激素+环磷酸酰胺治疗：甲泼尼龙片(天津天药药业股份有限公司生产)1 mg·kg-1·d-1口服，4周后逐渐减量，每2周减少原剂量的1/10，最后以10 mg/d维持治疗，后静脉冲击治疗给予注射用环磷酸酰胺(Baxter Oncology GmbH生产)0.75 g/m2，每月1次。观察组为糖皮质激素(同对照组)+吗替麦考酚酯分散片(湖北济安堂药业股份有限公司生产)每次0.5 g口服，每天2次，根据情况可适当调整药物剂量。2组患者均连续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者治疗效果，治疗前后肾功能指标[24 h尿蛋白定量(24 h-UPRO)、β2-微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白(MA)、血尿素氮(BUN)]、免疫功能指标[血清T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)、免疫球蛋白A(IgA)]、血清炎性因子[白介素-4(IL-4)、γ-干扰素(IFN-γ)、白介素-17(IL-17)、白介素-10(IL-10)]水平及不良反应(胃肠道反应、感染、白细胞减少)发生情况。

血液指标：治疗前后采集患者空腹静脉血15～20 ml，进行离心处理，冷冻待测。使用全自动生化分析仪(型号BK-1200，山东博科科学仪器生产)检测：免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD8+及IgA)，肾功能指标(24 h-UPRO、β2-MG、MA、BUN)，血清炎性因子(IL-4、TGF-β、IL-17、IL-10)水平。

1.5 疗效评价标准 治疗后，根据2组患者基本体征、肾功能恢复情况，将其分为显效(完全恢复)、有效(基本恢复，明显改善)、无效(以上标准均未达到)。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组治疗总有效率为96.23%，高于对照组的84.91%，差异有统计学意义(χ2=3.975，P=0.046)，见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 肾功能指标比较 治疗前，2组患者肾功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组24 h-UPRO、β2-MG、MA、BUN水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肾功能指标比较

2.3 免疫功能指标比较 治疗前，2组患者免疫功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组CD3+、CD4+、CD8+较治疗前升高，IgA水平较治疗前降低，且观察组升高/降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后免疫功能指标比较

2.4 血清炎性因子比较 治疗前，2组患者血清炎性因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组IL-4、IL-17水平较治疗前降低，IFN-γ、IL-10水平较治疗前升高，且观察组降低/升高幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后血清炎性因子比较

2.5 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为5.66%，低于对照组的18.87%，差异有统计学意义(χ2=4.296，P=0.038)，见表5。

表5 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

紫癜性肾炎临床主要表现为皮肤出现紫癜、肾脏病变、血尿，随着病情的发展可引发全身系统性病变，造成不可逆瘢痕、肾功能衰竭等，严重降低患者的生活质量[6]。因早期病症较轻，是治疗的最佳时期，临床常采用甲泼尼松+环磷酰胺对症治疗，不良反应较多，同时由于体内代谢个体差异性较大，治疗整体效果并不理想。甲泼尼松加用吗替麦考酚酯可提高治疗效果。本研究结果发现，与对照组总有效率(84.91%)相比，观察组更高(96.23%)，证实这一结论。吗替麦考酚酯代谢产物有阻断鸟嘌呤核苷酸合成的作用，抑制T细胞、B细胞抗体生成，抑制细胞黏附分子合成与活化作用，免疫抑制作用较强，减少不良反应[7-9]。本研究中对照组不良反应总发生率为18.87%，以胃肠道反应为主，而观察组用药期间监测发现3例出现不适症状者，临床应加以重视及预防，总发生率低于对照组，提示联合治疗有利于降低不良反应风险。

糖皮质激素是一类甾体激素，可以改变淋巴细胞亚群分布，清除免疫球蛋白，减轻肾脏负担，另外能够减少组织渗出和水肿、毛细血管及纤维母细胞增生，抑制白血细胞浸润和吞噬，减轻炎性反应症状；吗替麦考酚酯是一种有机化合物，口服吸收迅速，生物利用度高，能够在体内转化为MPA，进而形成失活的霉酚酸葡糖苷酸，对次黄嘌呤核苷酸脱氢酶活性有抑制作用，控制B和T淋巴细胞增殖，抑制动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞及纤维细胞的增生以及肾组织、血管内炎性细胞的浸润，从而发挥对肾血管炎性反应的治疗作用。监测肾功能变化是评估该疾病进展及预后的重要依据，本研究中，治疗后2组24 h-UPRO、β2-MG、MA、BUN水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，表明联合治疗进一步改善患儿的肾功能。

免疫功能临床主要参考T淋巴细胞亚群表达水平，本研究中对CD4+、CD3+、CD8+进行分析，其中CD4+在Th细胞表面表达，促进B细胞增殖、成熟，进行非特异性免疫调节，介导免疫应答及抗体产生[10]。CD8+属免疫抑制细胞，能够抑制B细胞抗体形成，降低T细胞活性，减少细胞毒性作用，抑制体液免疫与细胞免疫，达到负性调节免疫应答的作用。CD4+、CD8+共同维持机体免疫功能平衡，改变任一亚群细胞，将会引起机体免疫功能紊乱。相关研究表明，紫癜性肾炎将会引起IgA免疫复合物大量聚集于肾小球周围，激活补体造成血管内皮遭到破坏，增强血管通透性，增生系膜基质形成新月体，导致肾脏形成免疫病理损伤，而IgA升高，病情加重，肾脏进行一步受损。本研究结果显示，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD8+高于对照组，IgA水平低于对照组，提示联合治疗可以恢复免疫功能。主要原因为，激素类药物能够有效调节体液免疫及细胞免疫，减轻及延缓肾脏免疫病理损伤，联合吗替麦考酚酯能够调控炎性反应、抑制T淋巴细胞增殖，协同改善免疫失衡或紊乱状态。

吗替麦考酚酯早期广泛用于肾脏、心脏移植术后患者，也用于肾脏免疫系统疾病。本研究中将其与激素联合使用治疗紫癜性胃炎患者，因免疫异常性疾病多伴IL-17、IL-10失衡，Th17细胞分泌IL-17是一种致炎因子，升高时体内炎性反应加重；Treg 细胞分泌的IL-10是炎性抑制因子，表达升高提示炎性反应减轻，IL-17/IL-10维持平衡，预防免疫反应过激或被抑制；Th2细胞分泌IL-4则可抑制IL-1、IL-6和TNF分泌，刺激肥大细胞增殖，引起局部炎性反应，抑制Th1 细胞分泌IFN-γ，降低IFN-γ水平，造成免疫失衡[11-12]。本研究中，治疗后观察组IL-4、IL-17水平低于对照组，IL-10、IFN-γ水平高于对照组，提示联合治疗可以降低患者炎性反应。

综上所述，吗替麦考酚酯联合激素治疗紫癜性肾炎效果确切，有利于提升患者疗效，恢复肾功能及免疫功能，改善血清炎性因子水平，减少不良反应，值得临床推广应用。本研究也存在一定不足，如样本量少、样本选取不典型、未追踪随访远期疗效等，对患者不良反应的处理未详细阐述，未来研究中可进一步规避不足进行深入探讨。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。