孕前促甲状腺激素水平与妊娠早期自然流产相关性的 巢式病例对照研究

彭 茸，黄金园，顾华妍，任 钧

（重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院妇产科，重庆 401147）

自然流产是指女性在自然状态下发生的流产，在临床妊娠中发生率较高的是孕周12 周以前的早期流产。因胚胎在早期着床尚不稳定，再加上孕妇本身压力较大、生活环境污染、免疫功能异常、营养不良等都是造成妊娠早期自然流产的影响因素[1]。虽然临床上常用雌、孕激素等常规检查来预防自然流产，但仍有部分患者性激素水平正常却出现自然流产甚至习惯性流产等现象。因此，寻找新的有效预防指标并给予有效干预，对减低早期自然流产发生率具有重要意义。促甲状腺激素（TSH）是机体较为重要的生理激素，在胎儿生长、组织发育及神经系统的分化成熟中起着重要作用[2]。在妊娠早期合并TSH 升高在临床较少见，且孕妇发病时表现不明显，不易被发现。因此，本研究探讨其与妊娠早期自然流产的关系，旨在为临床进一步预测妊娠早期自然流产提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用巢式病例对照研究，选取2021年1月至12月重庆市妇幼保健院收治的300 例妊娠成功且妊娠周期在4～8 周孕妇为研究对象进行回顾性分析。对孕妇进行随访至妊娠12 周，根据有无早期自然流产分为自然流产组（59 例）和持续妊娠组（241 例）。本研究经重庆市妇幼保健院医学伦理委员会批准。纳入标准：①均经过超声检查确诊，且为单个孕囊，尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）或血HCG 阳性；②平素月经周期为21～35 d；③既往无胚胎停育儿史，愿意随访至妊娠12 周。排除标准：①存在子宫肿瘤、染色体异常、免疫性疾病者；②合并全身感染、甲状腺病史；③异位妊娠或丈夫精液异常；④女性生殖道感染、畸形者。

1.2 研究方法采用血清指标检查、孕妇妊娠期前（0～3 个月以内）及妊娠后（4 周）空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min 转速离心10 min，取上清液，采用全自动化学发光分析仪（德国SIEMENS 公司，型号：MS-Fast）检测TSH、游离甲状腺激素(FT4)、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）水平。记录并对比两组孕妇年龄、孕前身体质量指数（BMI）（3～6 个月）、身高、吸烟史、饮酒史、产次、孕次、不良孕产史、有无甲状腺家族史、妊娠期合并症、妊娠期前及妊娠期后TSH、FT4、TPO-Ab 指标。

1.3 观察指标①分析影响妊娠早期自然流产的单因素；②分析孕前TSH 水平与妊娠早期自然流产发生率的相关性；③分析影响妊娠早期自然流产的相关因素。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验；采用Spearman 进行相关性分析，多因素分析采用非条件Logistic 逐步回归分析，以受试者操作特征（ROC）曲线分析孕前TSH 预测妊娠早期自然流产的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响妊娠早期自然流产的单因素分析 自然流产组孕妇孕前BMI＞24 kg/m2者占比、有妊娠期合并症者占比及妊娠前后TSH 水平均高于持续妊娠组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 影响妊娠早期自然流产的单因素分析

2.2 孕前TSH 水平与妊娠早期自然流产发生率的相关性分析Spearman 相关性分析显示，TSH 水平与妊娠早期自然流产发生率呈正相关（r=0.516，P＜0.05）。

2.3 孕前T S H 预测妊娠早期自然流产的R O C 分析 ROC 分析证实，孕前TSH 可用于妊娠早期自然流产的预测，曲线下面积分别为0.713，标准误为0.047，95%CI为0.674～0.847，最佳截断值为1.995 mIU/L，敏感度为76.00%，特异性为68.60%（P＜0.05）。孕前TSH 预测妊娠早期自然流产的ROC 曲线，见图1。

图1 孕前TSH 预测妊娠早期自然流产的ROC 曲线

2.4 影响妊娠早期自然流产的多因素Logistic 回归分析将单因素分析中有差异信息纳入多因素Logistic 回归分析，以早期自然流产作为因变量，以孕前BMI、妊娠期合并症、TSH 为自变量，并行量化赋值，见表2。经多因素Logistic 回归分析证实，孕前体质量＞24 kg/m2、有妊娠期合并症、孕前TSH＞1.995 mIU/L 均是妊娠早期自然流产的危险因素（P＜0.05），见表3。

表2 量化赋值

表3 影响妊娠早期自然流产的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

妊娠早期自然流产是不良妊娠结局的一种，常在妊娠12 周前发生。目前临床上对于早期自然流产的病因研究除了遗传、环境、内分泌和免疫因素外，还有50%的流产原因仍不明确[3]。母体内分泌疾病如甲状腺功能异常也是导致自然流产的原因之一，其中孕期TSH 与不良妊娠结局之间的关系一直是近年来研究的热点。TSH 是反映甲状腺功能的指标之一，在妊娠早期TSH 水平异常，可影响胎儿出现低体质量及胎盘早剥等不良妊娠结局[4]。但临床上研究妊娠前TSH 与自然流产之间的关系文献较少。因此，本研究采取巢式病例对照研究孕前TSH 水平与妊娠早期自然流产的关系，以此为临床孕前TSH 水平的标准值选取提供依据。

本研究发现，自然流产组孕前BMI＞24 kg/m2者占比、有妊娠期合并症者占比高于持续妊娠组。经过多因素Logistic 回归分析证实，孕前BMI＞24 kg/m2、有妊娠期合并症均是妊娠早期自然流产的危险因素。这是源于产前BMI越高的孕妇机体内脂肪储量越多，会使雌激素转化的水平越高[5]。而雌激素可通过炎症和免疫反应的直接或间接机制来调节致病菌群的易感性，因此雌激素水平越高，引起宫腔内炎症、感染概率越高，从而增加了恶性转化和功能异常或受损的风险[6]。同时肥胖还可导致脂代谢紊乱，造成孕妇体内氧化应激水平提高，增加自然流产率[7]。

甲状腺是调节机体内新陈代谢、生长发育的内分泌腺体。TSH、TPOAb、FT4均是反映甲状腺功能的指标。其中TPOAb 是反映甲状腺自身免疫性疾病的主要指标，正常情况下，TPOAb 不溢出甲状腺，当发生病变时可损坏滤泡细胞结构进入血液时，其水平升高[8]。TSH 由腺垂体分泌的激素，可调节控制甲状腺活动，其水平升高，提示甲状腺功能减退[9]。FT4是甲状腺滤泡细胞合成及分泌的激素，一般呈游离形式进入血液中。妊娠早期孕妇合并甲状腺功能异常较少，且早期表现不明显。因此，甲状腺功能应从孕前开始检查。本研究结果显示，自然流产组孕妇妊娠前后TSH水平均高于持续妊娠组，而两组孕妇妊娠前后TPOAb、FT4水平比较，差异无统计学意义。Spearman 相关性分析显示，TSH 水平与妊娠早期自然流产发生率呈正相关；ROC分析显示，孕前TSH 水平预测妊娠早期自然流产的价值较高；多因素Logistic 回归分析证实，孕前TSH＞1.995 mIU/L均是妊娠早期自然流产的危险。根据这一系列结果说明，妊娠前TSH 水平升高，会增加妊娠早期自然流产率。分析原因为TSH 在胎盘滋养层螺旋动脉侵入子宫内膜的过程中可起到调控作用。孕前TSH 升高提示甲状腺储备功能有所下降,而妊娠期可使甲状腺功能进一步减低，导致妊娠早期甲状腺功能不足是螺旋动脉侵入不足，从而影响胎盘形成及子宫胎盘血液循环，影响妊娠结局[10]。

综上所述，孕前TSH 是预测妊娠早期自然流产的重要指标，其水平与妊娠早期自然流产发生率呈正相关，临床应关注对备孕期妇女的TSH 水平筛查，必要时积极治疗，以减低妊娠早期自然流产发生率。