抗菌药物应用新进展

■刘青 张中华 通讯作者 刘颖 孙婷婷 段立鸣（联勤保障部队第九八八医院药剂科）

在感染性疾病治疗中，经常会用到抗生素干预。因抗生素本身具有较为强效的杀菌及抗菌作用，故在各类细菌感染性疾病中干预效果良好。但是在我国既往政策下，对抗生素的管理有一些漏洞，导致出现了抗生素滥用的现象。本文就临床抗菌药物应用的新进展进行综述，叙述几种常见的抗生素类型、抗菌药物研究新进展以及存在的不合理用药现象，并提出几点优化对策。

当前，临床上每年新备案的抗生素数量逐渐减少，原因在于新抗生素应用投资风险大，成功概率相对较低。临床上仍然较多应用经典的抗生素类型[1]，部分新型的抗生素也在被不断应用。

常见抗生素的研究进展

1.林可酰胺类

这是一类涉及范围较小的抗生素类型。代表药物为林可霉素及克林霉素。克林霉素活性较林可霉素强4—8 倍，对大部分菌种的干预活性较强。由于抗生素的滥用，该类药物在临床上应用的范围有所减少。有学者研究出了林可霉素衍生物化合物A，对MRSA 菌种感染的干预效果较利奈唑胺及克林霉素更佳[2]。

2.大环内酯类药物

大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物。不同药物类型在体内代谢后的药效差异及时间差异是不一样的，故患者的用药频次也不同。一般情况下，半衰期相对较长的药物，如琥乙红霉素、红霉素，应用后抗菌时间短；阿奇霉素相较来看，药物半衰期能更长一些，药效作用时间也长。当前最新的一类药物泰利霉素、喹红霉素等应用后，对各种类型的呼吸道感染有不错的治疗效果。但泰利霉素应用后可产生明显的不可逆肝毒性，而一二代大环内酯类药物的耐受性及安全性良好，当前该类药物多是在轻度至中度的肺炎中应用，效果可观[3]。

3.氨基糖苷类

氨基糖苷类代表药物为庆大霉素、链霉素及卡那霉素。这类药物在应用过程中，使用剂量越大、用药频次越多，药物应用后可发挥出的干预作用越佳。临床在应用氨基糖苷类药物时，多是采用一次性给药方式，一方面可保证治疗效果，最大化药物经济性水平；另一方面可减少用药后不良反应发生率，促进患者用药过程中的安全性，易被患者所接受。临床上患者应用这类药物时，多是采取静脉滴注给药的方式，如果给药量过大，可能会导致患者出现肾脏中毒的情况。假如采用吸入性方式给药，能够使药物富集到病灶部位，进而使得机体其他部位对药物的吸收浓度减少，能够起到降低药物毒副作用的效果。有学者研究表明，在肾脏细胞中应用氨基糖苷类药物时，通过添加甘露醇能够起到保护肾脏细胞的效果，为这类药物后续应用提供可行性策略。普拉佐米星也是一种氨基糖苷类药物，在临床上应用可观，可用于治疗复杂性的尿路感染。

4.喹诺酮类

喹诺酮类药物也是临床上常用的一类典型抗菌药物。此类药物最典型的作用特点为血药浓度与病原体清除速度之间存在相关性，另外，该药物应用后的抗菌后效应值相对较长。故临床上需避免该类药物的大剂量应用，以保证用药的安全性。

现在，喹诺酮类药物已经发展至第四代，由于初代药物使用时效果可观，既往曾出现过该类药物滥用的情况，导致大部分临床上常见的低代抗生素易出现耐药性。从抗耐药性的思路出发，解决喹诺酮类药物耐药的方式有两种：其一是寻找出有抗菌机制的新靶标，但是从当前来看这类干预方式是不可行的；其二是通过修饰现有的衍生物合成药物。临床上有学者对喹诺酮的N-1、C-1、C-5、C-6 及C-7 等位置进行修饰，所取得的抗菌效果均较为可观。例如：在C-7 位上修改得到的腈氟喹诺酮药物对革兰阳性菌MRSA 有着较强的抗菌活性。当前，新开发的4-喹诺酮及肟的杂化物IMB-070593 的抗菌效果远强于左氧氟沙星，该类药物现已进入临床试验阶段。

5.β- 内酰胺类药物

这类药物属于临床上最常见的抗菌药物类型，包括青霉素、头孢菌素等，相较于青霉素，头孢菌素的药物抗菌谱更为广泛。在给予这类药物时，需结合药物的半衰期确定药物的使用频次，以此确保用药的安全性，促进药物合理应用。若是要提升β-内酰胺类药物的抗菌活性，联合β-内酰胺酶抑制剂应用，能够起到提升药物干预效果的作用，例如氧亚氨基头孢菌素、头孢唑烷等均属于该类药物。有学者发现，应用氧亚氨基头孢菌素对产生头孢菌素酶的铜绿假单胞菌的干预效果较为可观。但是头孢唑烷由于其结构上的限制，对A 类β-内酰胺类药物中的广谱β-内酰胺酶作用不够稳定，这一特性使得这类药物应用后可能会产生超广谱β-内酰胺酶菌株耐药的情况。临床学者认识到了这一不足，故采用复合药物应用，例如应用产ESBLS 肠杆菌的菌株、铜绿假单胞菌等，应用复合药物头孢唑烷/他唑巴坦的干预效果是较为可观的。也有学者应用甲硝唑及头孢唑烷/他唑巴坦，共同用于治疗呼吸机相关性肺炎（VAP）及≥18 岁的医院获得性肺炎、腹腔内感染、肾盂肾炎的腹腔内感染者。

新型抗菌药物分析

1.NPs 类药物

NPs 类药物中文译名为金属及其氧化物纳米粒子，在诸多研究中均表现出了可观的抗菌活性。其具体的作用机制如下。

（1）活性氧产生氧化因子：这类药物在进入人体后，能够在机体新陈代谢的作用下生成有机氢过氧化合物、过氧化氢、超氧阴离子、含羟自由基等物质。上述物质能够参与到细菌的产生与清除过程中，当自由基含量大于细菌量，细菌会在这类环境下出现氧化应激的表现，最终导致细菌中过氧化反应过激，出现细胞组分及结构破坏的改变，如DNA 改变、脂质改变及蛋白质改变等。

（2）金属离子的溶解作用：NPs 类药物进入机体后能够产生出金属离子，并直接与细菌的核酸或是蛋白质结合，从而影响到细菌的正常生理进程，抑制菌种生长。

（3）范德华力的作用机制：细菌本身带有负电荷，而NPs 类药物带正电荷。根据正负电荷相互吸引的原则，细菌的细胞壁会受到破坏，导致细菌解体。临床上当前已经被证实有抗菌活性的NPs 类药物包括：三氧化二铝、四氧化三铁、氧化镁、氧化锌、氧化铜、二氧化钛及银等。影响上述药物抑菌效果的影响因素诸多，包括细菌的电荷、大小等。由于诸多条件的影响，该类药物很难在临床上大范围推广。

临床上已推出了借助脂质双层的药物类型，已经有多种脂质体药物在临床上被广泛应用，例如两性霉素B 和阿奇霉素脂质体药物。有学者针对鸟分枝杆菌所引起的感染治疗中，应用阿米卡星脂质体药物治疗，能够使药物在肺部较长时间存留，发挥出较好的抗生素干预作用。既往也有研究将环丙沙星组装在聚乳酸-乙醇酸共聚物上，经过这一手段处理后的药物具有较高的通透性效果，不仅拥有着较高的药物载荷量，还具有降低药物副作用的效果。基于蛋白质载体与聚合物载体的纳米技术尚属于抗菌药物发展的全新方向，相关的研究文献内容不多，但其将成为未来发展的热点领域之一。

2.AMPs 类药物

AMPs 类药物中文译名为抗菌肽。这种多肽类物质在机体中本就天然存在，动物、植物及菌中均能产生这类物质。随着临床上相关研究的不断发现，机体中天然存在的AMPs 物质不仅能够表现出抗细菌的效果，同时还能发挥出抗病毒、抗癌及抗真菌的效果。根据构成多肽的氨基酸分子结构以及折叠结构的不同，抗菌肽能发挥出不同的作用机制。但是当前临床上普遍认为，AMPs 类药物发挥抗菌作用的原理在于：AMPs 能够增强细菌细胞膜的通透性。AMPs 类物质本身带有正电荷，根据电荷的异性相吸原理，使得AMPs 与带有负电荷的细菌细胞之间的亲和力处于较高水平。最终两者相互反应，使得细胞膜出现损伤，最终导致细菌解体死亡。

相较于传统的抗生素类型，AMPs 类物质作用菌种更为多元，特别是对带负电荷的菌种——革兰阴性菌所发挥的抗菌作用是较为可观的。这类干预的作用机制使得AMPs 类药物应用对机体更为安全，且毒性低，同时相较于其他抗生素长期应用，更难产生耐药。

抗菌药物使用中不合理用药现象分析

1.对基本概念误解

当前仍然有很多患者将抗菌药、抗生素及抗炎药三者等同，其实三者属于不同的药物类型。抗菌药物不合理应用会导致病原菌耐药的情况发生，甚至会出现二重感染；而消炎药的不合理应用，会导致患者出现药物不耐受的情况。因此，医护人员在临床工作中需严格掌握用药指征，药师需对患者进行针对性的药学干预。

2.用药时间、疗程及剂量不合理

对于婴幼儿、老年人、妊娠期及哺乳期孕妇，给药时需综合考虑用药的最佳剂量及疗程。

3.联合应用药物不合理

治疗期间出现超指征用药、错误用药的情况。

4.药物相互作用

这是一个复杂的问题。例如：强心药地高辛为P-gp 的底物，该药物不能够与可能会抑制P-gp 活性的药物联合应用；罗红霉素及克拉霉素都是P-gp的抑制剂，当以上药物联合应用时会导致地高辛外排减少，其血药浓度水平增加50%—300%。联合用药出现差错，极有可能导致药物中毒、影响药物疗效等情况的发生。

5.食物－药物相互作用

食物和药物之间存在相互作用，如华法林与维生素K 存在拮抗，两者联合应用，会增加患者出血风险。

综上，当前临床上常见抗生素的使用，都是基于药物本体进一步改造，达到老药新用的目的。但是随着抗生素的不断进化，所改造出的抗生素会逐步产生耐药性。通过转换思路，应用新型抗菌药物，能够在一定程度上规避细菌耐药性的不足。临床上，未来将联合新型抗菌药物与抗生素共同应用，最终起到提升细菌抗菌效果的作用。从合理用药的角度看，在临床用药过程中，需强化对抗菌药物的有效管理，以促进合理用药工作的有序推进。这对于患者而言，一方面能够提升治疗效果，另一方面还可减少医疗花费，对合理用药水平提升有重要意义。

[1]代岩,王梦寒,张学东.抗菌药物不合理应用现状及进展[J].国外医药（抗生素分册）,2023,44(1)∶60-63.

[2]钟冠男,陈华,刘文.林可酰胺类抗生素的生物合成研究进展[J].科学通报,2019,64(5)∶499-513.

[3]明建军, 杨巧玲, 孙华君, 等.环丙沙星治疗儿童耐大环内酯类支原体肺炎的回顾性分析[J].药物流行病学杂志,2022,31(12)∶803-807.