癌因性疲乏中西医治疗研究进展

程艳野，李志刚

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指某种痛苦的、持久的、主观的，有身体、情感及意识上的疲乏感，与近期活动量不符，与恶性肿瘤患者相关[1]。2020年CRF欧洲肿瘤内科学会指南指出，65%肿瘤患者伴有CRF，在放疗或化疗期间疲乏发生率为80%～90%，严重影响患者生存质量[2]。药物治疗CRF效果不明显，姑息治疗、健康生活方式以及心理肿瘤学干预有助于缓解疲乏并提高生活质量[3]。中医治疗方式有药物治疗、基于经络腧穴疗法、中医调护等。笔者对CRF病因、机制、治疗的中西医文献进行梳理，以期为临床治疗CRF提供参考。

1 现代医学对癌因性疲乏的认识

1.1 病因

关于CRF的病因尚无明确解释，大量研究表明与恶性肿瘤、治疗、并发症、心理社会因素相关。

1.1.1 恶性肿瘤所导致的生理变化

CRF可能由恶性肿瘤产生并成为其直接症状，因肿瘤细胞能释放炎症因子如白细胞介素（IL）-2、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）等，而这类细胞因子在影响正常细胞代谢的同时，也刺激癌细胞生长，造成机体机能下降[4]，从而产生疲乏。

1.1.2 恶性肿瘤治疗方式

恶性肿瘤的治疗方式有手术、放疗、化疗、生物治疗等，在治疗过程中，治疗方式的不良反应导致身体出现疲乏现象，加重疲乏程度。卫建宁等[5]发现，术后大肠癌患者体内蛋白动员增多，使机体出现负氮状态，加重患者营养不良状态，从而促进疲乏的产生。食管癌化疗患者普遍存在疲乏症状，且大多为中重度[6]。米哲涛等[7]调查107例非小细胞肺癌放疗患者发现，放疗时间越长，患者总疲乏程度、生命质量影响程度分值越高，于第3周升高最明显。Chakrabarty等[8]研究表明，癌症患者在进行生物治疗时更易产生疲乏，这可能与生物学制剂的不良反应、剂型、用量、给药途径有关。

1.1.3 恶性肿瘤并发症

在恶性肿瘤的发展及治疗过程中，会出现贫血、甲状腺功能减退、癌痛等并发症，导致CRF[9-10]。随着疼痛程度加重，CRF程度也逐渐加重[6]。但一项研究中西医结合治疗对早期和晚期乳腺癌及卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌化疗患者癌症相关疲劳的影响表明，中西医结合治疗可以改善患者疲乏症状，但降低了患者血红蛋白水平[11]。这与以往研究结果相悖，可能与治疗方式不同有关，需进一步探讨研究。

1.1.4 心理社会因素

恶性肿瘤患者遭受疾病本身以及时间、金钱和精力投入长期治疗所造成的损害和精神压力，强烈或持续的应激会耗尽内分泌腺体和靶细胞激素受体的能力，导致体内神经内分泌失衡[12]。慢性应激的癌症患者体内会不断产生氧化应激反应，从而在组织细胞中产生大量活性氧[13]，最终导致线粒体呼吸和能量供应减少，损害人体正常的有氧代谢和肌肉耐力，导致CRF。

1.2 发病机制

1.2.1 细胞因子失调

细胞因子具有调节免疫应答，参与炎症反应、创伤愈合、肿瘤消长等功能。Khosravid等[14]对急性骨髓性白血病患者进行研究，结果显示IL-6和疲劳之间呈正相关。李朝霞[15]、林豫蓉[16]、高广超[17]等发现，肺癌患者CRF 与血清TNF-α、IL-1β、IL-1A、IL-8、IL-10、C反应蛋白（CRP）等炎症细胞因子相关。

1.2.2 下丘脑调节回路损坏

①下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）：癌症患者持续高代谢状态过度消耗甲状腺激素，同时反馈性增加促甲状腺激素（TSH）的合成和分泌[18]。杨露[19]研究发现，CRF患者血清TSH含量较正常机体高，甲状腺激素含量较正常机体低。②下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）：肿瘤使机体正反馈调节功能发生改变，降低HPA轴功能产生疲乏。研究表明，消化道肿瘤患者CRF与HPA轴去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素水平呈正相关[17-18]。

1.2.3 5-羟色胺失调

研究表明，CRF产生主要与5-羟色胺（5-HT）及其受体含量变化有关[20]。5-HT水平会破坏HPA轴，产生疲乏[21]。某些炎症因子，如IL-6、TNF-α与5-HT构成反馈环路，5-HT可抑制炎症因子合成，当炎症因子合成增加时，会使5-HT释放增加，癌症患者长期处于病理状态，机体反馈环路紊乱，炎症因子合成不受抑制，刺激5-HT的释放，产生疲乏[22]。

1.2.4 线粒体和肌肉失调

线粒体具有合成三磷酸腺苷（ATP）提供能量的功能。何源源等[23]通过研究乳腺癌CRF大鼠发现，骨骼肌中线粒体分裂蛋白增多，融合蛋白、ATP降低，说明CRF产生可能与骨骼肌中线粒体氧化损伤、供能相关。正常机体线粒体中形成的ATP会迅速补充骨骼肌，但肿瘤患者常常能量摄入不足，使ATP生成不足，进而损害肌肉功能。

1.2.5 基因

研究表明，肺癌患者携带IL-6-174GG、TNF-α-308GG、IL-1β-511CC 基因型更易发生CRF[15]。欧阳喜[24]发现，结直肠癌CRF的产生与显示位点rs25531 G等位基因型密切相关。

2 现代医学对癌因性疲乏的治疗

治疗CRF药物可选中枢兴奋剂哌醋甲酯，终末期患者可考虑短期使用皮质类固醇，如强的松或地塞米松，非药物治疗方式有体力活动、按摩、心理社会干预、营养指导、认知行为、明亮白光疗法[1]。Deb等[25]发现，莫达非尼、地塞米松2种药物在治疗疲劳和改善生活质量方面均有效，且莫达菲尼具有更好的优势。Schmidt等[26]让疲乏患者阅读CRF简短信息小册子，有利于对患者心理及认知的干预。乳腺癌疲乏患者补充鱼油后疲乏症状改善，且血清ω-3脂肪酸升高，说明脂肪酸补充剂的摄取可以补充营养，改善疲乏[27]。Starreveld等[28]发现，白光干预（非）霍奇金淋巴瘤疲乏患者，能够改善疲劳状态，且明亮的白光干预和暗淡的白光干预没有明显差异。Yennurajalingam等[29]发现，体力活动与地塞米松联用可较好改善疲乏症状。

3 中医对癌因性疲乏的认识及治疗

根据CRF的症状，属中医学“虚劳”范畴，虚劳最早见于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》，其中“酸削不能行”“病脉大者，痹侠背行，若肠鸣，马刀侠瘿者，皆为劳得之”“虚劳里急，悸、衄、腹中痛……四肢酸痛”与CRF症状一致。《诸病源候论》把虚劳病因概括为五劳、六极、七伤。病性以本虚为主，表现为气血阴阳亏虚，以痰、湿、瘀、郁为标，病位涉及五脏，以肝、脾、肾为主。关于CRF的病机，各医家众说纷纭，冯正权认为癌症患者情志不畅，日久肝失疏泄，气血津液运行不畅，从而产生疲乏[30]，善用四逆散加减治疗。阎丽珠认为CRF主要是肺脾肾亏虚[31]，治疗时多以四君子汤、补中益气汤等为基础方，治疗效果显著。华海清认为CRF产生根本在肿瘤[32]，因此要在把握肿瘤特性基础上病证结合、辨证论治，扶正解毒与顾护脾胃并重。综合分析近几年文献，主要有以下治疗方法。

3.1 药物治疗

3.1.1 解毒祛邪

癌毒久居于内，属邪毒内蕴，日久致虚，所以应以解毒祛邪为治法，邪祛正安。刘宁宁等[33]通过随机对照试验发现，补肾解毒方（熟地黄、蛇莓、女贞子、山慈菇、肉苁蓉、八月札）联合姑息化疗可以降低直肠癌CRF患者Piper疲乏量表评分和改善疲乏症状。杨皓[34]发现，清热解毒复方苦参注射液可减轻化疗后骨髓抑制、胃肠道反应，从而改善疲乏。

3.1.2 健脾护胃

脾胃为后天气血生化之源，《素问·经脉别论篇》“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，可以通过健脾护胃改善疲乏患者食欲，从而改善乏力等状态。戴媛[35]为了解健脾养胃方（炙黄芪、党参、麸炒白术、茯苓、当归、白芍、法半夏、陈皮、三棱、莪术、石见穿、白花蛇舌草、炙甘草）对胃癌CRF患者的疗效，将60例患者进行随机对照试验，发现治疗组在疲乏总分、认知、躯体各方面的评分都较对照组低，T细胞亚群CD3、CD4细胞数量高于对照组，说明健脾养胃方可改善晚期胃癌CRF患者免疫功能，减轻疲乏症状。

3.1.3 健脾益肾

肾为先天之本，具有调节机体多种代谢和生理功能活动等作用，肾气为脏腑功能的重要动力，《类经图翼·大宝论》“人之大宝，只此一息真阳……以其为生气之源，气强则强，气衰则病”。肾气不足则抗病能力下降，不利于疾病恢复，反而会促进疾病进展。曹玮[36]通过随机对照试验发现，芪蓣六君汤可显著改善消化道相关CRF患者疲乏症状，方中黄芪、人参、山药健脾益气；九香虫、淫羊藿、桑寄生补肾助阳；茯苓、砂仁、白术健脾化湿；半夏、陈皮健脾化痰。全方共奏健脾益肾之功，对于食少纳呆、大便溏薄、腰膝酸软等有较好的临床疗效。芪甲扶正方由黄芪、鳖甲、乌梅、仙鹤草、瓦楞子、秦艽、半枝莲、莪术、鼠妇组成，具有健脾益肾、固摄扶正的作用，可以改善肺癌CRF模型小鼠T淋巴细胞相关免疫功能，减少CD4+T 淋巴细胞各亚型释放IL-1β、IL-6、IL-17、CD25，抑制Akt活化介导的增殖，发挥抗CRF作用[37]。

3.1.4 疏肝解郁

肝气郁结是疲乏患者常见证型，常夹杂血虚、脾虚等。阎丽珠教授[38]认为，CRF患者多有肝气郁结之证，多用柴胡、郁金、香附、木香等药物治疗。

3.1.5 益气养血

病程短者，多伤及气血。何林巧[39]发现，扶正口服液（西洋参、熟地黄、黄芪、何首乌、枸杞子、白术、麦冬、女贞子、鸡血藤、当归、山萸肉、大枣、甘草）可以改善气血两虚型结直肠癌CRF患者疲乏症状，升高CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+T细胞百分比，提升机体免疫力。八珍汤加味（人参、白术、茯苓、当归、川芎、白芍、熟地黄、黄精、黄芪、远志、合欢皮、柴胡、甘草）可以通过提高大肠癌术后患者免疫力，降低疲乏评分[40]。

3.1.6 平调阴阳

癌症患者病久多伤阴阳，黄小玲[41]发现，龟鹿二仙胶汤（龟板胶、鹿角胶、人参、枸杞子）可以提高患者免疫力，改善疲乏。龟板胶滋阴益肾，鹿角胶温补肾阳，人参大补元气，枸杞子滋补肝肾，四药合用共补肾阴肾阳。

3.2 经络腧穴疗法

基于经络腧穴的治疗有针灸、耳穴、火罐等治疗手段，此种疗法通过刺激人体穴位，调节阴阳平衡，有简便易行、经济等优势。Hsieh等[42]对776名癌症患者进行随机对照试验，观察穴位刺激对CRF患者的疗效，结果发现对足三里、神门、三阴交等穴位进行刺激可显著缓解CRF。隔盐重灸膏肓穴配合药物治疗能有效缓解气血两虚型CRF患者疲乏症状[43]。龙砂开阖六气针法[44]是龙砂学派弟子依据顾植山教授“开阖枢”理论所创制的针法，根据病机在开阖枢图及太极图的相应部位进行针刺，用此针法干预脾气虚型CRF患者，可有效减轻患者疲乏程度，改善体力状况。

3.3 中医调护

中医调护包括情志调畅、中医食疗、传统养生功法等中医特色调护方法。张颖慧等[45]对不同病程恶性肿瘤患者进行阶段性情志调理，治疗前调心理脾，治疗过程中养心疏肝，恢复时安心补肾，可降低CRF发生率。情志调护中雅乐应脏、交心按摩、药疗冥想、引导表达的方式能有效缓解肝郁气滞型CRF 患者症状[46]。王勤[47]发现，当归补血粥能改善CRF气血两虚证患者躯体疲乏、情感疲乏及认知疲乏状态，且对血液中红细胞、白细胞、血红蛋白等也有一定调节作用。太极拳可改善患者疲乏状态，且可行性高，易于推广[48]。

3.4 中医联合治疗

有研究者把不同中医治疗方法联合起来，取得较好的临床效果。朱梦婷[49]通过观察“磁珠耳穴联合中药”对气血两虚型CRF患者疲乏评分、中医证候评分、外周血象的影响，发现磁珠按压耳穴肺、脾、胃、肝、肾、神门、交感联合十全大补方能明显降低气血两虚型CRF 患者的疲乏程度，提高患者生活质量。汤丽娜[50]发现，参苓白术散联合艾灸对脾胃虚弱型CRF患者有较好的疗效，通过提高其免疫功能，改善疲乏。

4 展望

CRF是肿瘤患者常见症状之一，病因与肿瘤本身、治疗方式、并发症、心理社会等因素相关。机制可能与细胞因子失调、下丘脑调节回路损坏、5-HT失调、线粒体和肌肉失调、基因多态性等有关。在治疗方面越来越重视心理和认知干预，CRF信息小册子的使用使患者对疾病有了初步认识；白光疗法使治疗更加简便易行。笔者探究药物治疗与非药物治疗结合的可行性，为治疗CRF提供了新思路。

针对CRF临床特点，治疗上应攻补兼施，平调阴阳，寻求机体平衡。中医药治疗主要优点是缓解症状且安全有效，在癌症的各个诊疗阶段都可以辨证应用，同时也可以和放疗、化疗等方法一起应用，降低患者放疗、化疗不良反应。大量临床研究已经证实中医对防治CRF有一定效果，具有非常好的前景，值得推广。但由于目前对CRF没有统一的病因、病机、证型、治疗及疗效评估标准，多数研究都属于个人经验，缺乏大样本、多学科、多中心的数据支持。在今后的研究中应给予更可信的证据，解决CRF病因病机、辨证治疗及疗效评价等多方面问题。