加味补阳还五汤对急性脑梗死患者(气虚血瘀型)t-PA、PAI-1、Cys-C、MMP-9及脑侧支循环建立的影响

许国梅 魏娟 钱景丽 古艳琳

(重庆两江新区人民医院，重庆 401121)

急性脑梗死为老年人中常见的疾病之一，主要临床表现有半身不遂、口眼歪斜及精神问题，其发病率较高，约占脑部疾病的70%〔1〕。目前主要发病机制为脑血管供血中断，血液流通不畅，脑血管梗阻，局部细胞缺氧导致脑组织坏死，引发神经衰竭，出现脑血管疾病，甚至危及生命〔2〕。目前认为炎性因子失衡、血管内皮损伤、高凝状态等因素均关系密切〔3〕。机体内炎症反应增强导致促炎性因子水平升高，严重者可引发多脏器衰竭。对于急性脑梗死患者而言越早治疗越好，可直接影响疾病预后，目前认为减轻炎症反应、促进侧支循环形成是治疗急性脑梗死的重要举措〔4〕。临床治疗方面，受到诸多因素影响溶栓难以普及，大多数患者选择保守治疗。西医治疗以调脂软斑、抗血小板、营养神经为主，有助于脑梗死后神经修复，但效果有限，近几年多采用中西医结合治疗急性脑梗死。本病隶属于中医“中风”范畴，患者基础病较多，正气亏虚，久病多瘀，加之脑梗死急性期血液痹阻，此时气虚血瘀证更为明显〔5〕。补阳还五汤是中医治疗气虚血瘀证脑梗死的常用方剂，本文探讨加味补阳还五汤治疗急性脑梗死(气虚血瘀型)的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2018年2月至2020年3月因急性脑梗死(气虚血瘀型)于重庆两江新区人民医院就诊的患者，共98例，随机数表法分为对照组和观察组各49例，本研究经医学伦理会审核，编号20180102。对照组男27例，女22例，年龄44～76岁，平均(55.63±7.42)岁，发病时间5～15 h，平均发病时间(7.62±1.08)h，脑梗死部位：基底节21例，枕叶14例，丘脑6例，其他8例。伴有心绞痛6例，2型糖尿病12例；观察组男28例，女21例，年龄46～74岁，平均(57.33±5.19)岁，发病时间4～16 h，平均(8.49±2.33)h。脑梗死部位：基底节30例，枕叶7例，丘脑5例，其他7例。伴有心绞痛7例，2型糖尿病13例。两组以上情况无显著差异(P>0.05)。

1.2诊断标准〔6〕患者突发昏扑，偏瘫，口舌歪斜，语言障碍，鼻唇沟变浅，均经头颅CT检查。气虚血瘀型〔7〕：患者乏力明显，食欲降低，气短，便溏，舌淡红苔黄，脉细涩。

1.3纳入标准 (1)符合上述诊断标准；(2)发病24 h内入院，要求内科保守治疗者；(3)初次治疗者；(4)1个月内未出现脑出血者；(5)中医证型气虚血瘀型；(6)近期未接受其他临床研究者；(7)患者及其家属同意。

1.4排除标准 (1)药物过敏者；(2)患有其他疾病引起下肢肌力障碍者；(3)依从性差患者；(4)已出现感染性休克等并发症者；(5)确诊为大面积脑梗死；(6)凝血功能障碍患者。

1.5治疗方法 对照组：单用西医常规治疗，入院后予一级护理，吸氧，心电监护，监测生命体征。采用硫酸氢氯吡格雷(赛诺菲制药，75 mg/片，国药准字J20180029，批号20171002，20190601)，150 mg/次，1次/d。阿司匹林肠溶片(北京拜耳制药，100 mg/片，国药准字20120511A，批号20180102、20191003)。瑞舒伐他汀(正大天晴制药，10 mg/片，国药准字H20080669，批号20171202、20190802)10 mg，1次/d，口服。依达拉奉注射液(国瑞药业，30 mg/支，批号20171203，20191101)30 mg+0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业，250 ml/袋，批号20171103，20190602)250 ml静滴，2次/d。根据患者病情选择脱水剂、降压药，生命体征稳定后，指导患者尽早康复训练。观察组：在对照组基础上联合加味补阳还五汤治疗，方由炙黄芪20 g，赤芍、太子参和茯苓各15 g，地龙、川芎、僵蚕、水蛭、当归尾、石菖蒲、丹参和陈皮各10 g、桂枝6 g，炙甘草3 g组成。乏力明显添加人参10 g；脾胃衰退加白术6 g；头痛明显加钩藤10 g。药材由医院药房提供，煎煮取药汁300 ml，上下午各服用150 ml，每日煎煮一剂，两组均连续治疗2 w。

1.6观察指标 (1)比较两组治疗前后血清组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、白细胞介素(IL)-1β、t-PA抑制物(PAI)-1改善情况：t-PA、PAI采用酶标分析仪(北京信康亿达科技公司，型号DNIII-9602A)测定。IL-1β采用酶联免疫吸附试验(ELISA，上海谷研实业有限公司)测定，检测前均取空腹静脉血待检并行离心处理，速度3 500 r/min，离心时间10 min；(2)采用ELISA测定治疗前后血清中胱抑素(Cys)-C水平、基质金属蛋白酶(MMP)-9水平改善情况；(3)比较两组治疗前后血清基质细胞衍生因子(SDF)-1、S-100蛋白(S100B)、血小板源性生长因子(PDGF)改善情况，采用ELISA(南京建成生物公司)测定，速度3 500 r/min，离心时间10 min；(4)比较两组治疗前及治疗1、2 w时美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)神经功能评分〔8〕情况，分数越高表示患者神经功能越差；(5)两组患者不良反应率：患者治疗期间的不良反应比较，比如胃肠道反应、皮疹、肝功能异常和心悸，不良反应发生率=例数/总人数。

1.7临床疗效〔6〕治愈：患者临床不良症状消失或NIHSS评分减少≥90%；显效：45%≤NIHSS评分降幅<90%，临床症状有所改善；有效：18%≤NIHSS评分降幅<45%；无效：临床症状甚至较前加重，NIHSS评分降幅<18%。

1.8统计学方法 采用SPSS23.0软件行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组t-PA、PAI、IL-1β比较 两组治疗前t-PA、PAI、IL-1β均无显著差异(P>0.05)；两组治疗后PAI和IL-1β较治疗前均显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)，两组t-PA较治疗前均显著提高，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组PDGF、SDF-1、S100B比较 两组治疗前PDGF、SDF-1、S100B均无显著差异(P>0.05)；治疗后两组PDGF显著升高，观察组显著高于对照组(P<0.05)，SDF-1、S100B水平显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组Cys-C、MMP-9比较 两组治疗前Cys-C、MMP-9均无显著差异(P>0.05)；治疗后两组Cys-C、MMP-9较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4两组NIHSS评分比较 两组治疗前NIHSS评分无显著差异(P>0.05)；与治疗前相比，治疗1、2 w两组NIHSS评分显著降低(P<0.05)；且治疗后1、2 w观察组NIHSS评分均显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表1 两组t-PA、PAI、IL-1β比较

表2 两组Hcy、IL-1β、PAF比较

表3 两组Cys-C、MMP-9比较

表4 两组NIHSS评分比较

2.5两组临床疗效比较 对照组总有效率(73.47%，治愈1例、显效18例、有效7例、无效13例)显著低于观察组(91.84%，治愈18例、显效23例、有效4例、无效4例；P<0.05)。

2.6两组不良反应比较 对照组和观察组不良反应均以胃肠道反应(5例 vs 6例)、皮疹(2例 vs 0例)、肝功能异常(2例 vs 1例)、心悸(1例 vs 2例)为主，观察组总发生率20.41%(10/49)，对照组18.37%(9/49)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性脑梗死发病率高，全球每年有高达1 600万例新发患者，不少患者虽经积极治疗仍可以后并发症〔8〕。对于急性脑梗死患者而言，早期治疗非常重要，但不少患者因为早期症状没有引起重视，错过最佳治疗时间，加之受到当地医疗水平限制及患者自身体质不能耐受等因素影响，溶栓难以普及。本病主要是由于急性期脑部组织血供突然中断，导致脑组织缺血缺氧，经治疗血管再通后氧气大量涌入血液，分布机体全身，氧负离子爆发，炎症反应显著增加，从而引起缺血再灌注伤〔9〕。

控制机体的炎症反应可有效改善缺血再灌注伤，IL-1β属于白细胞的一种，作用于炎症反应，分泌过多会损伤血管内皮功能和神经组织，对神经功能的修复造成影响〔10〕。t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，参与机体凝血过程，可启动纤溶系统，激活纤溶酶原，特异性结合纤维蛋白，从而达到促进血栓溶解的目的，急性脑梗死患者其活性降低，随着病情进入恢复期其数值可逐渐升高〔11〕。PAI-1是一种临床重要的纤溶酶原激活物抑制剂，血小板功能活化后可被大量释放至血液中，其数值明显升高，会提高血栓概率，当患者病情平稳后可降低〔12〕。目前认为PAI-1及t-PA水平动态平衡是机体预防血栓形成的重要保障，当PAI-1活性增强，t-PA活性降低后血栓发生风险可明显提高〔13〕。吴远华等〔14〕发现急性脑梗死患者t-PA、PAI水平失衡，其数值变化与病情严重程度相关。

缺血半暗带血流改善情况与患者神经功能、梗死面积均密切相关，良好的侧支循环有助于改善患者血液循环功能，促进病灶位置的康复，降低相关出血转化风险，有效避免病灶面积进一步增大〔15〕。PDGF是多肽类物质，目前认为PDGF水平与急性脑梗死相关，其数值升高有助于新生血管形成及新生神经元成熟〔16〕。研究表明，PDGF水平降低可引起脑梗死患者侧支循环血管数量及直径均降低，通过促进其分泌可促进血管新生，进而加速病情康复〔17〕。研究认为SDF-1可诱导内皮祖细胞的动员及募集，促进血管新生，有学者行动物研究发现脑梗死后SDF-1可促进鼠神经母细胞迁移向病灶处，脑梗死模型大鼠组织中SDF-1表达增强，可使病灶处血管及神经数量均明显提高，目前认为PDGF、SDF-1指标对于侧支循环形成情况评估有较高的应用价值〔18〕。S100B蛋白在脑组织受到损伤时，血脑屏障不完整，含量大幅升高，可以评估神经功能是否受损〔19〕。

MMPs参与炎症反应、纤维化进程，MMP-9属于MMPs属于家族成员，是由血管内皮细胞、中性粒细胞分泌的常见蛋白水解酶〔20〕。MMP-9已被证实参与炎症、伤口愈合、肿瘤转移等过程，急性脑梗死患者机体内MMP-9显著升高，现有研究证实脑梗死大鼠模型中MMP-9高表达状态可对脑组织发挥损伤作用〔21〕。研究表明，急性脑梗死发病48 h内MMP-9即可处于高表达，可加强炎症反应，促使中性粒细胞浸润，加重神经损伤〔22〕。Cys-C是由人体有核细胞分泌产生的小分子蛋白质，参与炎症反应形成，其数值升高可增强血管内皮损伤，加强炎症反应，促进血栓形成，其高表达时动脉粥样硬化发生风险显著提高〔23〕。李芳〔24〕发现急性脑梗死患者MMP-9、Cys-C水平明显升高，随着病情改善其数值明显降低。

中医认为脑梗死多为因虚至淤引起，痰浊内阻日久不去，受到情绪、饮食等因素而引起风痰上扰清窍而发病。痰浊日久，气血不畅，加之急性期血脉痹阻，瘀血内生，最终形成风痰瘀阻证。本病隶属于中医“中风病”范畴，情志不调、饮食不节引起，痰浊内阻日久不去，受到情绪、饮食等因素而引起风痰上扰清窍而发病。脑梗死急性期血脉不通，瘀血阻滞，加之既往体虚，最终形成气虚血瘀证。

本研究采用加味补阳还五汤治疗本病取得较好疗效，方中炙黄芪补益肺脾，气血有源，为君药；川芎、丹参活血化瘀；赤芍凉血散瘀，且性偏寒，可清热血热，避免瘀血日久化热；茯苓、太子参益气健脾，促进脾胃功能恢复；石菖蒲化湿开窍；当归尾活血化瘀，促进瘀血消散；地龙、水蛭破血化瘀，上述药物合为臣药；桂枝温阳化气，促心行血，加强全方化瘀功效；陈皮化湿健脾、行气消胀，上述药物合为佐药；炙甘草调和诸药，为使药。

加味补阳还五汤机制复杂，主要包括〔25～27〕：(1)加味补阳还五汤可促进有助于减少机体分泌促炎性因子，减轻炎症反应；(2)加味补阳还五汤可促进PAI-1及t-PA水平动态平衡改善高凝状态，延缓病情进一步进展。综上，加味补阳还五汤对于治疗急性脑梗死患者(气虚血瘀型)具有临床可行性。