益气聪明汤对轻度认知障碍患者NSE、ET-1、SOD及脑血流动力学的影响

石燕芳 伉奕 张瑞娟

(重庆市九龙坡区中医院，重庆 400080)

轻度认知功能障碍以认知功能障碍为主要表现，常存在视觉空间障碍、失语、记忆障碍等主要症状，其中较大一部分比例患者为记忆型，严重影响患者生存质量〔1〕。轻度认知功能损害是血管性痴呆、阿尔茨海默病性痴呆的必经阶段，轻度认知功能障碍若得不到及时治疗可发展为痴呆，因此早期治疗具有重要意义〔2〕。轻度认知功能障碍病机复杂，目前认为炎性因子失衡、氧化应激等机制参与发病，同时可伴有脑部血流动力学障碍〔3〕。临床治疗方面，吡拉西坦是轻度认知功能的常用药物，可保护、激活、修复脑细胞，促进认知功能障碍患者记忆及认知功能改善，有助于改善病情，但单用时效果有限〔4〕。中医认为本病隶属于“痴呆病”范畴，发病在脑，但与脾肾两脏均关系密切，临床证型以肾精亏虚、脾气亏虚、脾肾亏虚型为主〔5〕。益气聪明汤具有健脾益气、醒神益智功效，是治疗脾虚型记忆型轻度认知障碍的常用方法。本研究探讨益气聪明汤在轻度认知功能障碍治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 2019年6月至2021年2月因轻度认知障碍(脾气亏虚型)于重庆市九龙坡区中医院就诊的患者124例，随机分为两组各62例，本项目医院伦理会编号JLZYHEC-2019-4。对照组男35例，女27例，年龄45～75岁，平均(68.19±5.42)岁，体重57～91 kg，平均(69.27±5.61)kg。病程1～8年，平均(3.05±0.67)年。平均受教育年限(10.03±2.61)年。基础病：急性脑梗死29例，阿尔茨海默病33例；观察组男34例，女28例，年龄46～75岁，平均(67.61±5.29)岁，体重55～93 kg，平均(68.80±5.83)kg。病程1～9年，平均(3.41±0.61)年。平均受教育年限(10.27±2.79)年。基础病：急性脑梗死27例，阿尔茨海默病35例。两组一般情况无显著差异(P>0.05)。

1.2诊断标准〔6〕(1)患者认知功能降低，记忆力减退，情感障碍表情淡漠；(2)长谷川痴呆量表(HDS)评分<30分。脾气虚型〔7〕：患者主要症状记忆力降低、认知功能障碍，次要症状乏力、食欲降低，舌淡胖，舌体增大，脉沉细。

1.3纳入标准 (1)患者符合记忆型轻度认知障碍诊断标准，均已确诊；(2)患者纳入研究前签署受试知情同意书；(3)中医证型脾气亏虚型；(4)4 w内未接受其他研究者。

1.4排除标准 (1)合并急性脑梗死、脑出血等疾病者；(2)受试药物过敏者；(3)肝功能异常；(4)治疗依从性差者；(5)妊娠期者；(6)合并老年痴呆症、帕金森病等疾病。

1.5治疗方法 对照组：所有患者采用单纯西医治疗，入院后予吡拉西坦(广东康奇力制药，0.4 g/片，生产批号20171003、20181205、20190806、20200703)4片，3次/d，口服。观察组：在对照组基础上联合益肾固精抗炎方口服，方由黄芪15 g，人参15 g，升麻9 g，葛根9 g，蔓荆子4.5 g，白芍3 g，黄柏3 g，生甘草3 g组成。自汗者加炙黄芪20 g；食欲降低者加砂仁6 g；腹泻者加淮山药30 g；便溏者加车前子15 g。上述药物由中药房提供中药，标准煎煮法煎煮，取汁300 ml，每日口服一剂，两组均治疗12 w。

1.6观察指标 (1)比较两组治疗前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、内皮素(ET)-1水平改善情况，均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定，SOD、NSE测定所需试剂盒由南京建成公司提供(批号20190301、20191005)，ET-1所需试剂盒由上海羽朵生物公司提供(批号20200603)；(2)比较两组治疗前后血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)改善情况，hs-CRP、Hcy采用ELISA法测定，由德国西门子公司提供试剂盒(批号20180603、20181205、20200807)；(3)比较两组治疗前后双侧椎动脉(VA)、大脑中动脉(MCA)、双侧大脑前动脉(ACA)阻力指数改善情况，采用美国LOGIQ公司生产的TCD检测仪，探头为2 MHz，操作者将探头置于动脉相应位置处找到相应的动脉，检测并记录动脉频谱形态、方向、流速后计算阻力指数；(4)比较两组治疗前后韦氏记忆量表延迟故事回忆(DSR)〔6〕评分、中医症状总积分〔7〕、简易智力状态检查(MMSE)量表〔8〕改善情况。症状积分：记忆力降低/认知功能障碍：2分：偶有发作，1 w发作天数<3 d；4分：1 w发作天数3～5 d；6分：1 w发作天数>5 d，甚至持续存在。乏力：1分：偶有乏力，可自行缓解；2分：乏力反复，经充分休息后暂时缓解；3分：乏力持续存在。食欲降低：1分：患者每日进食量降幅<1/3；2分：患者每日进食量降幅1/3～2/3；3分：患者每日进食量降幅>2/3。MMSE评分包括语言能力(9题)，延时记忆(3题)，注意力及计算力(5题)，即时记忆(3题)，始建于地点定向(10题)，正确为1分，错误得0分，总分越高则病情越轻。DSR评分包括逻辑记忆、成对词联想学习、精神控制能力、常识、定向力、视觉记忆、数字广度，综合7项得分，分值越高则记忆能力越理想。

1.7临床疗效〔7〕治愈：治疗后认知功能障碍消失，MMSE评分增幅≥75%；显效：治疗后认知功能障碍明显改善，MMSE评分增幅50%～74%；有效：治疗后症状缓解，MMSE评分增幅25%～49%；无效：治疗后病情未改善。

1.8统计方法 采用SPSS22.0软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组血清SOD、NSE、ET-1比较 治疗前两组SOD、NSE、ET-1差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清NSE、ET-1明显降低，SOD明显升高。观察组血清NSE、ET-1明显低于对照组，SOD明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清SOD、NSE、ET-1比较

2.2两组血清Hcy、hs-CRP比较 治疗前两组血清Hcy、hs-CRP差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清Hcy、hs-CRP均明显降低，且观察组血清Hcy、hs-CRP明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组脑血流动力学比较 治疗前两组脑血流动力学指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组双侧VA、ACA、MCA阻力指数均明显降低且观察组VA、ACA、MCA阻力指数均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组血清Hcy、hs-CRP比较

表3 两组脑血流动力学阻力指数比较

2.4两组各项评分比较 治疗前两组各项评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MMSE评分明显升高，DSR评分、中医总症状积分明显降低且观察组MMSE评分明显高于对照组，DSR评分、中医总症状积分明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5两组临床疗效比较 观察组总有效率〔96.77%,无效2例(3.23%)，治愈11例(17.74%)、显效25例(40.32%)、有效24例(38.71%)〕明显高于对照组〔80.65%,无效12例(19.35%)，治愈5例(8.06%)、显效19例(30.65%)、有效26例(41.94%)，χ2=9.062，P=0.000〕。

表4 两组各项评分比较分)

3 讨 论

轻度认知障碍的患病率高达19%，其中约30.0%患者可在2年内转为痴呆〔9〕。轻度认知障碍以记忆损害为主，伴有计算力及注意力减退，其记忆障碍主要表现在语言流畅性、逻辑回忆方面，存在执行能力、回忆能力减退〔10〕。吡拉西坦是临床常用的γ氨基丁酸环形衍生物类脑代谢改善药，可有效抵抗由化学、物理因素引起的脑功能损伤。研究表明，吡拉西坦可促进脑组织细胞能量代谢，促进乙酰胆碱合成并正增强神经兴奋的传导，有效改善缺血缺氧导致的逆行性记忆力障碍，且其安全性已得到多项研究证实〔11〕。

目前认为炎性因子失衡参与多种脑血管疾病发生及发展，轻度认知障碍患者体内存在炎症反应，炎症反应持续存在可引起氧化应激失衡，从而加重炎症反应，形成恶性循环〔12〕。人类对于氧化应激失衡的研究始于衰老机制探索，既有研究已证实其在轻度认知功能障碍发生中的重要性，积极促进氧化应激反应平衡可延缓病情发展，甚至终止其发展〔13〕。机体存在天然抗氧化系统，SOD是反映氧化应激状态的主要酶类物质，在机体抗氧化中发挥着关键作用，脑组织中富含不饱和脂肪酸，而此是自由基大量堆积的基础，导致SOD消耗过多，从而使SOD水平明显降低，随着患者认知功能障碍改善后其数值可逐渐升高〔14〕。hs-CRP升高后可诱导单核细胞、巨噬细胞等浸润神经元细胞，其数值升高后可损伤血管内皮功能，引起血管收缩失调，促进自由基合成，损伤神经元细胞完整性〔15〕。hs-CRP活化后还可促进引发高凝状态，加重脑组织缺血缺氧，促进Hcy合成及分泌，而Hcy又可影响蛋氨酸代谢，最终加重炎症反应〔16〕。

对于轻度认知障碍患者而言调节神经因子水平可促进神经功能恢复，NSE是主要分布于神经元细胞胞质的烯醇化酶类物质〔17〕。轻度认知功能障碍多有脑卒中病史，存在不同程度神经细胞受损，血液中NSE水平可明显升高，其数值与病情严重程度呈正相关〔18〕。血管内皮功能受损时ET-1分泌异常，ET-1是临床上重要的活性多肽类物质，其由血管内皮细胞分泌，具有收缩血管作用〔19〕。研究表明，ET-1可引发血管平滑肌细胞增生，并引起肌痉挛，从而发挥较强的缩血管作用，在维持血管正常舒缩功能中发挥着重要作用，而受到细胞缺氧及血管内皮损伤影响ET-1水平显著升高〔20〕。

本病隶属于“痴呆”范畴，病位在脑，病机以虚为本，以虚为本，以实为标，累及脏腑以脾肾为主，痰浊、瘀血为标。《医学入门》指出“脑者髓之海”，《内经》云：头痛耳鸣，九窍不利，肠胃之所生也，故而头痛、耳鸣、九窍不通利，……，是肠胃所生的病。脾为后天之本，气血生化之源，脾气亏虚则清阳下陷，清窍失养，从而发病。益气聪明汤出自《东垣试效方》，书中记载其功效：“令目广大，久服无内外障，……，身轻体健，耳目聪明。”

脾虚日久可累及肺脏，导致肺脾皆虚，加重正气亏虚，人参大补元气、生津，促进元气修复，为全方君药；肺气足则宗气充足，益气聪明汤中黄芪补益肺脾，促使肺脾之气恢复，脾气得充则清气得升，清窍得以濡养；升麻升阳解毒，促进清阳提升；葛根升清养、生津止泻，与升麻合用起协同作用；蔓荆子疏散风热、清利头目，上述药物合为臣药；白芍养血柔肝止痛，血足则气亦得补，且白芍养肝亦可促进肝血恢复，达到明目功效；黄柏清热解毒、清解阴火，避免气虚日久阴火内生，上述药物合用为佐药；生甘草益气健脾、调和诸药，为使药。现代研究表明，益气聪明汤可有效改善颈椎病引起的头晕等脑部供血障碍〔21〕。益气聪明汤可扩张冠脉，改善脑部供血，促进脑部神经细胞修复〔22〕。益气聪明汤中的黄芪、人参可促进蛋白质代谢，提高抗应激能力，且可抑制神经细胞凋亡，提高记忆能力〔23〕。

本研究中益气聪明汤机制主要包括以下方面〔16，24～27〕：(1)益气聪明汤有助于降低hs-CRP、Hcy水平，促进炎症反应减轻；(2)益气聪明汤可调节SOD水平，提高抗氧化能力；(3)益气聪明汤可调节NSE水平，有助于保护神经功能，并可改善脑部供血。综上，对于轻度认知障碍(脾气亏虚型)患者而言联合益气聪明汤有应用价值。