赖氨酸磷酸氢钙联合重组人生长激素对特发性矮小症患儿生长发育及骨代谢的影响

赵青春

（烟台市烟台山医院东院儿科，山东 烟台，264000）

矮小症指在相似生活条件下，身高低于同年龄、同种族以及同性别正常儿童平均身高2 个标准差以上，或低于正常生长曲线的第3 个百分位线，且不存在内分泌性、全身性以及营养性疾病。儿童生长发育是一复杂的生理过程，受基因表达、细胞分裂以及众多外界因素共同作用与调节。特发性矮小症（ISS）为儿童矮小症内最常见的一种，占全部矮小儿童的60%～80%，且近年该病的患病率呈逐年上涨趋势[1-2]。身材矮小一方面会对患儿的生理造成较多负面影响，另一方面还会导致其滋生较多的负面情绪[3-4]。因此，需积极采取合理有效的治疗措施对此类患儿行及时治疗，以确保患儿可健康生长。针对ISS，临床主要给予营养支持与药物治疗，其中药物治疗以重组人生长激素（rhGH）为主。rhGH 具有加快蛋白质合成以及肌肉和骨骼肌生长的功能，从而可促进患儿健康生长发育[5-6]。赖氨酸磷酸氢钙具有加快人体生长、促进骨钙合成等效用。临床关于两者联合治疗ISS 的研究报道较为缺乏。基于此，此次研究以2020 年7 月—2021 年7 月烟台山医院收治的84 例ISS患儿为研究对象，探究rhGH 联合赖氨酸磷酸氢钙治疗此类患儿的具体效能，旨在为临床诊治此类患儿提供有效的依据，以此最大程度地促进ISS 患儿的健康成长，改善其预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年7 月—2021 年7 月烟台市烟台山医院收治的84 例ISS 患儿为研究对象，按随机数表法分为两组，各42 例。对照组男26 例，女16 例；年龄4～13 岁，平均年龄（7.36±0.89）岁。观察组男28 例，女14 例；年龄5～14 岁，平均年龄（7.51±0.94）岁。两组患儿性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患儿与其家长对此次研究知悉，且自愿签订知情同意书。研究通过烟台市烟台山医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患儿身高低于同种族、性别与年龄正常参考范围2 个标准差以上；②出生时身长、体重正常，身材匀称；③生长速率慢或正常，一般每年在4 cm 及以下；④依从性良好。

排除标准：①合并营养不良者；②合并神经疾病者；③合并全身性感染者；④骨骺已完全闭合者；⑤意识障碍，难以进行正常交流者；⑥对此次研究所用的药物过敏者；⑦合并凝血功能、免疫系统异常者；⑧合并严重的脏器损害者；⑨伴有类肉瘤病症者；⑩染色体异常者。

1.3 方法

对照组予以rhGH（生产企业：长春金赛药业有限责任公司，国药准字S20050025，规格：30 IU/10 mg/3 mL/瓶）治疗，于患儿每晚睡前30 min 皮下注射0.15 U/（kg·d）本品，连续用药1 年。观察组于此基础上加以赖氨酸磷酸氢钙颗粒[生产企业：安徽恒星制药有限公司，国药准字H20183010，规格：每袋（2.0 g）含盐酸赖氨酸0.5 g，磷酸氢钙0.5 g]治疗，取1袋本品以温开水冲服，1 袋/次，2 次/d，连续用药1 年。

1.4 观察指标

比较两组的临床疗效、生长发育情况、骨代谢指标、血清代谢指标、不良反应。①临床疗效：于治疗1 年后评估，显效：年生长在7 cm 及以上；有效：5 cm≤年生长<7 cm；无效：年生长在5 cm 以下。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②生长发育情况：于治疗前、治疗1 年后统计比较患儿的身高、体质量与生长速率；让患儿立正站好，双眼目视前方，挺胸收腹，两手自然下垂，脚跟靠拢，以卷尺持续检测3 次取平均值即为身高。生长速率=（治疗后身高-治疗前身高）/时间间隔×12。③骨代谢指标：于治疗前、治疗1年后抽取患儿5 mL 静脉血，以3 000 r/min 的速率行10 min 的离心处理，获取上层血清后，以酶联免疫吸附法测定其骨钙素（OC）、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（ICTP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）。④血清代谢指标：采集两组治疗前、治疗1 年后3 mL静脉血，同样采取3 000 r/min 的速率施行10 min 的离心处理，取得上层血清过后，以全自动化学发光免疫分析仪测定其维生素D、血钙、血磷。⑤不良反应：统计皮肤红肿、恶心发生率。不良反应发生率=（皮肤红肿+恶心）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

选用SPSS 20.0 分析数据，计数资料[n（%）]表达，行χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表达，组间比较行独立t 检验，组内比较以配对t 检验；以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组生长发育情况比较

治疗前，两组身高、体质量、生长速度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组身高、体质量较治疗前升高，生长速度较治疗前加快，且观察组身高、体质量较对照组高，生长速度较对照组快，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组生长发育情况比较 （±s）

表2 两组生长发育情况比较 （±s）

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

生长速度（cm/年）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 42 100.63±4.84 120.69±6.26a 21.23±2.57 23.35±3.27a 3.05±0.16 5.48±0.39a观察组 42 100.95±4.57 125.58±7.61a 21.05±2.39 26.09±3.83a 3.08±0.20 7.35±0.57a t 0.312 3.216 0.332 3.515 0.759 17.547 P 0.756 0.002 0.740 0.001 0.450 <0.001组别 例数身高（cm）体质量（kg）

2.3 两组骨代谢指标比较

治疗前，两组各项骨代谢指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组各项骨代谢指标较治疗前升高，且观察组较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组骨代谢指标对比 （±s）

表3 两组骨代谢指标对比 （±s）

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

ICTP（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 42 3.25±0.41 8.59±1.15a 86.37±4.59 116.59±6.31a 1.25±0.26 2.00±0.38a观察组 42 3.16±0.33 11.36±2.38a 86.65±4.77 139.77±8.25a 1.20±0.24 2.59±0.47a t 1.108 6.791 0.274 14.463 0.916 6.326 P 0.271 <0.001 0.785 <0.001 0.363 <0.001组别 例数OC（ng/mL）BAP（U/L）

2.4 两组血清代谢指标比较

治疗前，两组各项血清代谢指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组各项血清代谢指标较治疗前升高，且观察组较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组血清代谢指标比较 （±s）

表4 两组血清代谢指标比较 （±s）

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

血磷（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 42 20.35±2.48 27.69±3.57a 1.83±0.11 2.27±0.20a 0.89±0.06 1.09±0.12a观察组 42 20.26±2.34 34.56±4.63a 1.80±0.15 2.64±0.27a 0.86±0.09 1.27±0.18a t 0.171 7.615 1.045 7.136 1.797 5.392 P 0.865 <0.001 0.299 <0.001 0.076 <0.001组别 例数维生素D（ng/mL）血钙（mmol/L）

2.5 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较 [n（%）]

3 讨论

伴随经济的不断发展，儿童身高问题在国内外日益受到社会和家庭的关注，矮小症已成为影响儿童身心健康发育的主要疾病之一。儿童ISS 是一种比较少见的因垂体激素分泌低下导致的疾病，临床尚未明晰该病的具体发病机制，通常认为与基因、遗传等方面有关，以发育迟缓、肾上腺激素缺乏等为主要病理学特征[7-8]。由于临床对于ISS 的具体发病机制尚不完全明确，因而临床仍无特效治疗方案，故积极寻求有效的促进ISS 患儿生长发育的药物具有重要意义。

儿童是维生素D 缺乏的潜在高危人群，维生素D 缺乏可使儿童易患佝偻病，引起生长迟缓和骨骼变形，并可能增加成人后骨质疏松以及老年髋部骨折的风险。ISS 患儿常因机体对生长激素敏感性下降、生长激素原发性或继发性降低等原因引起生长发育受限，导致其存在发育与认知问题，继而对其成年后的身高、心理健康和社会能力造成较多影响，影响患儿的生活与未来的发展[9-10]。现阶段，针对该病，临床尚未研发出特效的治疗手段，因此研究可加速患儿健康生长的治疗方案至关重要[11-12]。生长激素为腺垂体释放的蛋白质，在个体位于稳定状况时，能够促进蛋白质形成与代谢，加快细胞增长、骨细胞增殖等，而ISS 患儿通常存有生长激素缺失现象[13-14]。rhGH 是由191 个氨基酸残基所组成的蛋白，与人体内源生长激素有着相同的作用[15-16]。rhGH 可刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，加快软骨基质细胞增长，继而促进骨骼变宽，以此加速患儿的健康生长发育[17-18]。然而，单一药物的治疗功效较为局限，故更为有效的联合诊治措施成为临床研究重点。

此次研究结果显示，治疗后观察组总有效率、身高、体质量、OC、BAP、ICTP 以及维生素D、血钙、血磷高于对照组，生长速度快于对照组，提示rhGH 联合赖氨酸磷酸氢钙治疗ISS患儿效果显著，可促进其生长发育，改善骨代谢指标。分析原因在于机体内所必需的氨基酸家族成员赖氨酸存在加快生长发育、调节中枢神经功能、提高免疫的功效，如若机体长时间缺少赖氨酸将会造成生长停滞不前，而适量补充赖氨酸可加快生长发育。临床有关研究表明，ISS 患儿多数存在赖氨酸缺乏现象[19]。因此，补充赖氨酸对于促进ISS 患儿的生长发育意义重大。赖氨酸磷酸氢钙内部存在的赖氨酸是保证机体氮稳定的必需氨基酸之一，存在加速人体生长的功效。同时，其内含的钙离子参与骨钙的合成与骨组织的重新构建、肌肉收缩与神经传导等，故给予赖氨酸磷酸氢钙治疗可有效促进其生长发育，改善骨代谢指标[20]。另外，ISS 的发生与机体维生素D、血钙缺少和垂体发育不足联系紧密。于rhGH 基础上联用赖氨酸磷酸氢钙能够有效增加机体赖氨酸含量，继而改善机体生长停滞不前现象，促进其更优良的生长发育。此次研究结果还显示，两组不良反应发生率相当，且无需治疗即可自行缓解，表明两种药物联合具有较高的安全性。

综上所述，rhGH 联合赖氨酸磷酸氢钙在ISS 患儿治疗中疗效确切，能够加速患儿生长发育，明显改善其骨代谢与血清代谢指标，且无严重不良反应，具有较高的应用价值。仍需注意的是，本次研究尚存有纳入样本量不足，观察时间较少等局限性，故存在一定的概率会对此次研究结果的精准性造成一定程度的干扰。因此，之后临床尚需持续地完善研究设计，扩大样本量，以此进行更深入的分析，更有效地证实rhGH 联合赖氨酸磷酸氢钙治疗ISS 患儿的有效性，从而为临床之后治疗此类患儿提供更加可靠的依据。