腕踝针、安神散贴敷联合宁心汤治疗心脾两虚、气阴亏虚型癌因性失眠的临床研究※

钟富强 李 戈 沈 桐 毕 晶 白长川

(1．辽宁省大连市中医医院肿瘤科，辽宁 大连 116013；2．辽宁省大连市中医医院护理部，辽宁 大连 116013；3.辽宁省大连市中医医院内科门诊，辽宁 大连 116013)

癌因性失眠亦称癌因性睡眠障碍，是一种发生于癌症患者的继发性睡眠障碍，为位列癌因性疲乏之后的第二大肿瘤症状群[1-2]。调查研究发现，失眠在癌症患者中的发病率为19%～63%[3]，其发病率较正常人群高出约2倍[4-5]。此类失眠由疾病自身和(或)治疗所引发，使患者的生活质量和临床疗效显著降低，加重癌痛、疲乏等疾病症状，并可促使血压及血糖水平升高，加重焦虑、抑郁状况，使患者的身心健康遭受双重打击，对患者的社会职能及预后产生严重的不良影响[6]。癌因性失眠发生的普遍性及危害性已得到肿瘤治疗领域的广泛重视。中医学认为，失眠是由“阴阳失调，阳不入阴”所致，与心、脑、肝胆、脾胃、肾相关[7-8]。中医多种手段的联合运用可以有效提高失眠治疗的临床有效率。本研究在睡眠管理常规护理及西医治疗基础上采用腕踝针、安神散贴敷联合宁心汤治疗心脾两虚、气阴亏虚型癌因性失眠患者35例，并与采用睡眠管理常规护理及西医治疗35例对照，观察对睡眠质量的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年3月于我院肿瘤科住院治疗的癌因性失眠心脾两虚、气阴亏虚型患者70例，按照随机数字表法分为2组。治疗组35例，男15例，女20例；年龄43～66岁，平均(55.14±8.18)岁；病程6～12个月，平均(8.40±1.88)个月。对照组35例，男17例，女18例；年龄40～68岁，平均(55.17±8.27)岁；病程5～15个月，平均(8.43±2.75)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 经细胞学和(或)病理学确诊符合恶性肿瘤的诊断标准[9]。失眠诊断标准参照《中国失眠症诊断和治疗指南》[10]：①患者存在入睡障碍、睡时易醒、睡眠时间缩短、夜内无困意、不能自主入睡情况中的1种或多种情况；②晚上睡眠时间较长、休息环境舒适但仍无法入睡；③日间出现体力下降、生气烦躁、工作效率降低、社交能力不足等情况中1项以上；④失眠不少于3个月，频次≥3次/周；⑤排除其他睡眠困难干扰。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[11]辨证为心脾两虚、气阴亏虚型失眠，主症：难以入睡、多梦易醒，醒后难再寐，甚者彻夜不寐；次症：形体消瘦，胸闷，心悸健忘，心烦，神疲食少，食则腹胀，四肢倦怠，易于出汗(表现为时时汗出，甚至睡时汗出)，口唇干燥欲饮，大便干燥。舌脉：舌红或淡，舌苔白燥或少苔、无苔，舌苔夹有裂纹，脉细弱。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断及中医辨证标准；②匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)不得≤7分[5]；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0～2分[6]；④思维清晰，沟通无障碍；⑤未服用或停服安眠类药物1周以上；⑥年龄18～75岁，性别不限；⑦生存期≥3个月；⑧本研究经我院医学伦理委员审核批准。

1.2.4 排除标准 拒绝参加临床观察；妊娠或哺乳期女性；社交障碍；家族和(或)个人有精神疾病史；酒精依赖性患者；因胸腔积液导致难以平卧者；处于化疗治疗中；感染及发热≤7 d；局部皮肤破溃和(或) 感染无法进行中医外治者；7 d内使用过对睡眠有影响的药物；合并严重心、肝、肺、脑、泌尿系统疾病以及其他较重的躯体性疾病者；晕针或中药成分、穴位贴敷过敏者；患者无法配合完成14 d的临床观察；严重恶病质者；生存期<3个月；已入选其他临床研究者。

1.2.5 剔除、脱落、终止临床试验标准 误诊、误纳、未用药，治疗后无任何反馈者；在治疗过程中，发生不良事件或反应的程度较为严重者；因其他疾病被迫中止治疗者；治疗过程中因病情加重或其他因素而死亡者；资料不完整者；失访、拒绝配合或中途要求退出者。上述剔除数据不计入最终结果。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予睡眠管理常规护理及西医治疗。①睡眠环境管理：提供安静、舒适的睡眠环境，入睡时尽量减少打扰。②饮食指导：合理膳食，戒烟限酒，禁饮茶类、咖啡等饮品，晚餐早吃、适量，睡前喝热牛奶。③活动指导：嘱患者养成科学的作息规律和卫生习惯，并嘱患者适当进行户外运动, 睡前不高谈阔论，不做剧烈活动，并温水泡脚。④疼痛管理:转移注意力，音乐疗法,正确服用止痛药物。⑤进行心理治疗：消除患者的恐慌心理，重塑生活的信念，给予鼓励和关怀。⑥采用西医治疗：上述疗效欠佳者，睡觉前予阿普唑仑片(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32020215)，每次0.4～0.8 mg，每日最大剂量为2 mg。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予腕踝针、安神散贴敷联合宁心汤口服治疗。①安神散穴位贴敷治疗。贴敷药物组成：黄芪15 g，白术15 g，党参15 g，茯苓15 g，远志15 g，酸枣仁15 g，木香9 g，首乌藤20 g，炙甘草9 g。研末加蜂蜜配置成膏，贴敷时取部分药膏放入1 cm×1 cm的空心贴备用。依据《子午流注环周图》[12]推算治疗时间，用大拇指指腹对准神阙、涌泉(双)、三阴交(双)、内关(双)、神门(双)、安眠(双)、照海(双)、太溪(双)、心俞(双)、足三里(双)穴位,各顺时针和逆时针交错按摩5 min。穴位按摩后各穴位常规消毒，进行穴位敷贴，于周一至周五17：00～19：00(酉时)进行治疗，每次贴敷12 h，周六、日休息。②腕踝针。选取部位：双侧上1区(腕横纹上两横指，在尺骨尺侧缘与尺侧屈腕肌腱之间凹陷处)，双侧上2区(前臂掌侧，腕横纹上两横指，掌长肌腱与桡侧腕屈肌腱之间)。取0.25 mm×25 mm一次性无菌针灸针(上海康年医疗器械有限公司),局部常规消毒,进针时针尖与皮肤呈15°～30°向近心端方向缓慢刺入真皮层,进针深度为10～20 mm，手法宜轻柔，不予提插捻转，用消毒干棉球及医用胶布于进针处固定，使针体平卧于皮面，不要求有任何针感,留针6～8 h后取出腕踝针,以输液小敷贴固定于针刺处5～10 min防止污染。选择周一至周五7：00～9：00(辰时)治疗，周六、日休息。③宁心汤口服。药物组成：麦冬25 g，五味子5 g，生龙骨50 g，生牡蛎50 g，丹参25 g，柏子仁15 g，生白术25 g，生地黄25 g，枳实10 g,竹茹25 g，茯神15 g，炒酸枣仁30 g，远志15 g，石菖蒲20 g，首乌藤25 g，党参25 g，炙甘草15 g。肝郁气滞者，加酒白芍20 g；肝火扰心者，加炒栀子10 g；痰热扰心者，加黄连5 g、陈皮20 g；心火旺盛者加黄连5 g、淡竹叶20 g；阴虚火旺者加牡丹皮15 g、炒栀子10 g；心肾不交者，加黄连5 g、阿胶10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次饭后温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗14 d，然后进行评价疗效。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 睡眠质量 2组治疗前后采用PSQI[13]评价患者睡眠质量，分别从主观睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠障碍、睡眠效率、催眠药物(阿普唑仑用量)、日间功能障碍 7 个方面评价，各方面指标均按 0、1、2、3 记分，总分等于各分项得分之和(0～21分)，PSQI总分越高提示睡眠质量越差。根据国内学者研究结果，每7分为1个等级，0～7分为睡眠较好，8～14分为睡眠存在问题，15～21分为睡眠较差。

1.4.2 血清人脑源性神经营养因子(BDNF)测定 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清BDNF水平，试剂盒购自上海将来实业股份有限公司。

1.4.3 随访 治疗结束1个月后进行电话随访，主要询问2组的当前的睡眠状况及失眠类药物的服用情况。

1.4.4 安全性评价 记录和处理治疗过程中出现的不良事件，包括皮肤血肿、局部感染、超敏反应、共济失调、嗜睡、头晕头痛、口干、震颤等不适感。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]。临床痊愈：临床表现完全缓解，睡眠时间和深度均恢复正常；显效：每日睡眠时间>6 h，睡眠程度较深，且醒后精力充沛；有效：每日睡眠时间在3～6 h之间，日间精神状态得到改善；无效：临床表现无显著改善，甚至出现病情加重。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率91.4%(32/35)，对照组总有效率74.3%(26/35)，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2组治疗前后PSQI评分比较 2组治疗后PSQI各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后PSQI评分比较 分，

2.3 2组治疗前后血清BDNF水平比较 2组治疗后血清BDNF水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清BDNF水平比较

2.4 2组随访服药情况比较 治疗组随访时继续服用阿普唑仑病例低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组随访服药情况比较 例(%)

2.5 安全性观察 治疗结束时，2组均无不良反应发生，未出现脱落病例。

3 讨论

中医学认为，癌症患者的失眠为“阴阳失和，阳不入阴，阴阳格拒”所致[18-19]。针对这种情况，《灵枢·大惑论》中就曾指出：“卫气不得入阴，常留于阳，留于阳，则阳气满，阳气满则阳跷盛；不得入于阴，则阴气虚，故目不瞑。”因此，癌因性失眠实为中医学“不寐”之病，以“心”为病位，主要病机为“人体气血不调，脏腑不和，阴阳不交，以致心神不宁”[20]。由于癌症病因病机主责为“虚→瘀→毒”，故癌因性失眠的中医治疗则以“恢复脏腑功能”“使气血阴阳和合”为主，“虚则补之，实则泻之”，使“阴阳调和，精神乃治，以平为期”。本研究针对癌因性失眠以“内病外治，内外同治”理论为指导，采用腕踝针、安神散贴敷联合口服宁心汤的方法，因病施治，减少癌症患者的失眠困扰，提高其生活质量。其中腕踝针疗法是采用传统毫针于上肢腕和(或)下肢踝部选取相应治疗皮肤进行皮下针刺以达到治疗目的。该疗法是基于中医经络循行以及针刺疗法研发而成，选取十二经皮部作为治疗部位，具有疗效显著、操作简单、减轻疼痛等特点。现代研究表明，该疗法可对大脑皮层产生双向调节的作用，使人体交感神经和感觉神经的过度兴奋和(或)抑制得到有效控制，从而改善患者睡眠情况[21]。腕踝针为2019年我院沈桐副主任护师引进开展的中医治疗项目，经临床应用后发现腕踝针在癌因性失眠治疗方面疗效肯定。张容超等[22]研究发现腕踝针可通过改善患者的失眠状况来治疗肿瘤导致的慢性疲劳综合征，取得了良好的临床疗效。喻艺梅等[23]则发现腕踝针对人体的一氧化氮(NO)、BDNF、前列腺素E2(PGE2)等的释放均有影响，可以起到抗焦虑、失眠、认知障碍以及癌痛的作用。赵娜[24]则在研究中发现在运用腕踝针治疗时，辅以子午流注的开阖规律，能够更显著改善PSQI的多种指标值。联合应用的贴敷剂则采用大连市中西医结合肿瘤专家李戈教授、毕晶副主任护师研发的“安神散”[25]，方中取黄芪、党参、白术健脾养心以安神，茯苓宁心利水而安神，远志定志安神，酸枣仁养心安神，木香行气止痛而安神，首乌藤养心通络而安神，甘草调和诸药。并分别选取手厥阴心包经之“内关”穴、手少阴心经之“神门”穴、足太阴脾经“三阴交”穴、足少阴肾经之“涌泉、照海、太溪”三穴、足太阳膀胱经之“心俞”穴、足阳明胃经之“足三里”穴、任脉之“神阙”穴、经外奇穴之“安眠”穴，从心、脾、胃、肾脏腑出发，阴经与阳经相结合，辅以“安眠”奇穴，其配伍目的在于使“脾运胃和，心神得养，肾源得充，阴阳相应，气血调和”，故进行贴敷治疗、刺激穴位，方可使气血经络循环往复无阻，则脾气畅达，营卫调和，心肾得交，故使人安然入睡，且作用持久。相关文献研究发现，酸枣仁、首乌藤等药物的穴位贴敷可以有效融合腧穴、经脉循行和药物的治疗作用，调节大鼠脑中5-羟色胺(5-HT)及BDNF的含量，进而起到镇静催眠的作用，不是单纯的治疗叠加[26]。而李灵常等[27]则在研究中发现涌泉穴的中药贴敷较西药组能更显著地改善中晚期肿瘤患者的失眠状况，能更显著降低患者的PSQI评分，使血清化学指标恢复至正常水平。并有相关研究显示，腕踝针与中药贴敷联用的治疗效果较单一中医疗法具有更高的治疗有效性[28]。同时，中医学认为，不寐者多以“痰、郁、虚”作祟，而癌症患者则以“虚”为甚，兼夹“痰、郁”。故口服剂采用全国名中医白长川教授经验方宁心汤以补脾养血，滋阴降火，利胆和胃，静心宁神，使阴阳调和，阳入阴分，使夜寐可安。该方以天王补心丹、归脾汤、温胆汤等化裁而成，方中取生地黄、麦冬滋心肾之阴以降火安神，为君药。生龙骨、生牡蛎相合以重镇安神，柏子仁、酸枣仁相合以宁心安神，为臣药。佐以丹参凉血养血，清心安神；炒远志、石菖蒲安神定志，交通心肾以安神；茯神养心安神、利水补虚，生白术健脾利水、滋阴，党参补脾益气，合以补脾以益心安神；枳实破气化痰,竹茹清热化痰，合以祛痰利胆，清心和胃；首乌藤入心肝经，养血、通络以安神助眠，五味子补肾养心、固精强阴。炙甘草补脾益气，调和诸药，为使。全方以“损有余、补不足以静心宁神”为法，使阴阳调和，阳入阴分，则夜寐可安。现代药理研究表明，天王补心丹可使大鼠的睡眠潜伏期显著缩短以及睡眠时间明显延长，并可抑制Toll样受体无完肤(TLR4)信号通路过表达，减少炎性反应发生，恢复机体免疫功能，防止肿瘤细胞的免疫逃逸继续发生[29]；归脾汤与文拉法辛联合应用不仅可以改善肿瘤患者的睡眠状况，也可以抑制肿瘤细胞的增殖，从生理和心理上双重缓解肿瘤患者的抑郁程度[30]；温胆汤化裁可以改善常规抗癌所致的PSQI评分、汉密尔顿焦虑量表评分、卡氏评分以及中医证候积分的异常，并对人体T细胞亚群有调节作用[31]。

本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后PSQI各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。治疗组随访时继续服用阿普唑仑病例低于对照组(P<0.05)。提示腕踝针、安神散贴敷联合宁心汤能提高癌因性失眠患者睡眠质量，减少催眠药物用量。

作为参与人脑思维活动的神经元生长因子，BDNF水平的升高对于降低患者精神紧张度，恢复神经-内分泌轴的功能具有重要意义[32]。本研究结果显示，2组治疗后血清BDNF水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。提示腕踝针、安神散贴敷联合宁心汤有升高血清BDNF水平的作用。

综上所述，腕踝针、安神散贴敷联合宁心汤治疗癌因性失眠取得较好的临床疗效，改善了癌症患者睡眠质量，提高了血清BDNF水平，减轻了患者的社会心理负担。该疗法具有起效迅速、疗效显著、安全性好、副作用少、成本低廉等特点，发展前景较为广阔，值得临床推广。