大柴胡汤防治冠心病的研究现状*

张 峰 朱翠玲 孙彦琴 闫奎坡 刘 刚 张 磊

（1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

冠心病（CHD）是指冠脉血管以粥样硬化为基本病理改变，导致管腔狭窄，心肌长期处于缺血、缺氧状态，甚者管腔完全闭塞，引起心肌坏死的一种心脏病。CHD的患病率、病死率、致残率一直居高不下，根据调查数据显示，目前我国的CHD患者达1 139万［1］，发病率及死亡率近年来快速上升，且农村地区的上升趋势更加明显。据美国流行病学调查显示［2］，CHD是目前全球心血管疾病患者病死率升高的主要原因。目前西医对于CHD的防治主要以二级预防、药物治疗以及血运重建为主［3］，很大程度上降低了CHD患者的死亡率，减少了并发症的发生，改善了患者预后，但长期的西药治疗随之带来的各种不良反应、药物的耐受性及耐药性差等问题不得不让我们积极寻求更加安全有效的方法。

CHD属于中医学“胸痹”“心痛”范畴。《古今医鉴》言“心痹痛者，素有顽痰瘀血”，指出痰浊、瘀血与本病密切相关。《素问·举痛论》言“百病皆生于气”，气机升降失调，津、血运行失常，痰浊、瘀血滋生，阻滞心脉，发为胸痹。国医大师朱良春［4］认为此病的病机主要为“痰、瘀、风、虚”，且与络脉相关，治疗上主张疏养结合，标本兼治，通络法贯穿始终。国医大师阮士怡［5］针对此病提出了育心保脉理论，治疗上以通心阳、培心气而育心，以舒脉、和脉、畅脉而保脉。大柴胡汤是出自《伤寒杂病论》中的经典方剂，由柴胡、黄芩、半夏、枳实、芍药、大黄、生姜、大枣8味药物组成，其配伍精当、药效卓著。方以柴胡和解少阳、条畅气机；黄芩清泻气机郁滞所化之热；半夏燥湿化痰；大黄通腑逐瘀；枳实下气消满，配芍药调气活血；生姜健胃温中、化痰消饮；大枣甘补以防伤正。全方既能条畅气机，使气、血、津液得以恢复正常运行，又能清热化痰逐瘀，使痰浊、瘀血得以消解，还能下气通腑，使盘踞于上的浊阴得降，标本兼治，可谓防治胸痹的良方，尤其适用于痰、热、瘀体质的人群。

1 大柴胡汤防治CHD的作用机制

1.1 调节血脂水平 血脂异常是CHD发病的重要危险因素，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与CHD的发病最为密切，是仅次于高血压和高钠饮食的第三大危险因素。因此在冠脉病变前期积极控制血脂水平，在冠脉斑块进展期强化降脂变得非常重要。而大柴胡汤具有调节血脂，预防冠脉斑块形成、延缓斑块进展的作用。实验研究［6］表明大柴胡汤可以显著降低动脉粥样硬化家兔的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、LDL-C水平，预先口服大柴胡汤的降脂效果要优于治疗组，且作用效果与药物剂量呈正相关。临床研究［7］也证实大柴胡汤具有确切的降脂作用。现代药理研究显示［8］，大柴胡汤治疗高脂血症的关键靶点为PTGS1、NSO2、VEGFA、白细胞介素-6（IL-6）等，主要涉及HIF-1通路、TNF通路和Insulin resistance通路等。

1.2 降压 高血压是CHD发病的独立危险因素，收缩压水平与CHD发病风险呈正相关，两种疾病并存时心血管死亡风险明显增加［9］。高血压会导致血管内皮细胞损伤，使LDL-C更易进入冠状动脉壁，刺激平滑肌细胞增生，从而加速CHD进程。大柴胡汤作为《高血压中医诊疗专家共识》［10］中肝阳上亢证的推荐方，具有降低血压、保护血管内皮的作用。现代药理研究显示［11］，大柴胡汤发挥降压作用主要涉及的通路有TNF信号通路、钙信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、神经活性受体通路等。

1.3 降糖 血糖水平长期控制不佳极易导致CHD的发生，据统计有80%的糖尿病患者死于CHD，且50%以上的CHD患者伴有高血糖［12］。糖尿病患者常伴有凝血功能增强，这会加速动脉血栓形成，从而引起管腔闭塞。另外，糖尿病合并CHD的患者，通常表现为冠脉多支病变，预后更差，且糖尿病患者的疼痛阈值较高，发生急性冠脉综合征时往往胸痛症状不明显，这可能使人们放松警惕，无疑增加了患者的死亡风险。因此，在动脉粥样硬化前期积极防治糖尿病，在合并CHD期合理控制血糖，对CHD患者的预后具有重要意义。大柴胡汤降糖作用确切，崔艳荣［13］的研究提示大柴胡汤可使2型糖尿病模型大鼠PDX-1、MaFA、mRNA表达上升，可能通过抑制氧化应激反应从而保护胰岛β细胞。杨维波［14］的研究表明大柴胡汤可能通过激活2型糖尿病模型大鼠的PI3K/Akt信号通路，增加葡萄糖的运转来改善胰岛素抵抗。现代药理研究［15］显示，大柴胡汤参与治疗2型糖尿病的相关靶点有41个，通路主要涉及了胰岛素抵抗信号通路、2型糖尿病信号通路、胰岛素信号通路、胰高血糖素信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路，可能直接参与调控了胰岛素的分泌过程。

1.4 调节炎症因子 炎症因子与CHD的发生发展密切相关。其中超敏反应蛋白（hs-CRP）作为慢性低度炎症标志物，更是CHD发病的独立危险因素。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6参与了炎症细胞的趋化、黏附过程，进一步损伤了冠脉内皮细胞，从而加速CHD病情进展。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）可通过消化纤维帽而破坏斑块的稳定性，加速了斑块的破裂、脱落进程，从而更易触发急性冠脉综合征（ACS）。此外，细胞黏附因子等炎症因子也参与了CHD的发展进程。研究表明大柴胡汤可以降低动脉粥样硬化实验动物血清中的hs-CRP水平、抑制细胞间黏附因子-1（ICAM-1）蛋白表达［16］，抑制TNF-α、IL-6以及IL-8蛋白表达［17］。杨玉刚［18］的研究表明大柴胡汤可以降低动脉硬化前期病变患者体内MMP-9水平。冯薇［19］的研究表明大柴胡汤可以降低CHD患者血清中可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、IL-6、C反应蛋白（CRP）以及抗菌肽（LL-37）、免疫球蛋白样转录子（ILT3）水平，一定程度上表明了大柴胡汤可以通过调节炎症因子来干预CHD的发展进程。

1.5 保护内皮功能 具有调节血管功能的活性因子与CHD的发展进程有密切关系［20］，而这些活性因子许多是由血管内皮细胞分泌的。因此，保护CHD患者的血管内皮功能至关重要。其中活性因子一氧化氮（NO）与内皮素-1（ET-1）与CHD的发病较为密切。NO作为一种内源性的舒张因子，正常水平下参与调控血管的舒张，具有保护血管内皮的作用。当NO水平下降时，会导致冠脉血管壁增厚，加速CHD发病进程。ET-1是心血管功能的重要调节因子，血管内皮细胞发生损伤时ET-1会大量释放。研究表明［21-22］大柴胡汤可以通过升高CHD患者体内NO水平、降低ET-1水平达到保护血管内皮功能的作用。

1.6 抑制氧化应激 CHD患者心肌缺血时产生的大量氧自由基会使超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，脂质过氧化物（LPO）明显增多，这会导致心肌细胞及冠脉内皮细胞进一步损伤，从而加速CHD发展进程。SOD通过清除氧自由基参与维持机体氧化与抗氧化平衡，可以有效减轻氧化应激损伤。丙二醛（MDA）是一种毒性产物，是由脂质过氧化代谢而产生的。磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶（PHGPX）通过减少过氧化反应产生的过氧化氢，而起到防止氧化损伤、保护生物膜的作用。研究证实［23］大柴胡汤可以升高动脉粥样硬化家兔的SOD以及PHGPX水平，降低LPO与MDA水平，一定程度上表明了大柴胡汤具有抑制氧化应激从而抑制冠脉粥样硬化进展的作用。

1.7 调节肠道菌群 肠道菌群是影响机体代谢的重要因素，在CHD发生发展过程中，肠道微生物参与调控脂质代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗等与CHD密切相关的代谢性疾病。另外，其代谢产物氧化三甲胺（TMAO）也与CHD密切相关。研究发现［24］肠道微生物中拟杆菌、梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌丰度已证实可预测CHD，晚期CHD患者肠道微生物群丰度和均匀性均降低［25］，肠道菌群及其代谢产物失衡程度与CHD严重程度呈正相关，而大柴胡汤可以增加小鼠的肠道菌群丰度［26］，增加双歧杆菌、乳酸杆菌以及阿克曼氏菌的数量，增加CHD患者体内拟杆菌门数量［27］，从而起到干预CHD发展进程的作用。

1.8 抑制肥胖 肥胖是CHD发生发展的重要因素，肥胖症患者容易引起糖脂代谢紊乱及慢性炎症，从而增加CHD的患病风险。李龙春［28］的研究发现大柴胡汤可以激活肥胖大鼠的CREB/PGC-1α通路，发挥保护线粒体功能的作用，从而抑制营养型肥胖。张旭［29］的研究发现大柴胡汤可以激活PINK1/Parkin通路，增强线粒体自噬，恢复小鼠的线粒体功能，从而抑制胰岛素抵抗导致的肥胖。

1.9 调节不良情绪 随着对双心医学研究的不断深入，越来越多的研究证明不良的心理情绪是CHD发病的重要危险因素，且CHD患者常因过于担心自己的病情而产生焦虑抑郁情绪。研究表明［30］焦虑抑郁情绪会加重CHD患者体内的炎症反应，导致内皮功能进一步损伤。另外，情绪激动也是心血管事件的常见诱因。因此，注重心理调控是CHD患者综合治疗的新方向。在中医学理论中，大柴胡汤能斡旋气机，条畅情志，疏肝解郁，临床研究［31-32］也证实了大柴胡汤具有良好的改善不良情绪的作用。

2 大柴胡汤治疗CHD的临床试验研究

目前西药治疗CHD以缓解症状，抗缺血，预防心血管事件，改善预后为主［33］，一些新型药物也在不断研究开发，具体治疗方案正在不断完善，但目前CHD患者仍有较高的病死率，且西药带来的不良反应、耐受性差等问题不可忽视。临床研究表明大柴胡汤治疗CHD疗效确切，且安全性更高。冯薇等［19］将150例冠心病心绞痛患者随机分为对照组和试验组各75例，对照组给予硫酸氢氯吡格雷片，试验组加用大柴胡汤，结果表明大柴胡汤联合氯吡格雷片治疗心绞痛的总有效率为96.00%，效果优于单纯应用西药组的85.33%，且两者合用使患者的心功能指标明显改善，炎症水平明显降低。徐宏亮［21］回顾了220例不稳定型心绞痛患者，对照组和观察组各110例，对照组给予常规西药治疗，观察组给予大柴胡汤加减，治疗4周，结果大柴胡汤在改善患者心功能指标、血管内皮指标以及安全性方面均优于常规西药组。荣鸽璇等［22］将216例不稳定型心绞痛患者随机分为对照组和观察组，每组108例，对照组给予常规西药治疗，治疗组加用大柴胡汤，疗程4周，结果观察组在改善患者心绞痛指标、心功能指标、血管内皮指标、氧化应激指标以及安全性方面均优于对照组。陈维等［27］将110例不稳定型心绞痛患者运用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组55例，治疗14 d，结果显示大柴胡汤联合常规西药治疗的总有效率为92.73%，效果优于单纯西药组的83.64%。汪东东［34］收集了72例稳定型心绞痛合并抑郁的患者，对照组和治疗组各36例，疗程4周，对照组给予常规西药，治疗组加用大柴胡汤，结果显示治疗组的心绞痛症状积分总有效率88.89%，高于对照组的70.59%；治疗组中医证候积分总有效率为94.44%，高于对照组的76.47%；治疗组汉密尔顿焦虑量表（HAMD）积分总有效率97.22%，优于对照组的85.29%。

3 讨论与展望

大柴胡汤为《伤寒论》中的经典名方，最早记载其可治疗“胸胁苦满、呕不止、心下急、郁郁微烦、心中痞硬、大便硬或协热利”等症，几千年来多用于治疗消化系统疾病如胰腺炎、胆囊炎、胆石症等属少阳阳明合病者。但随着对经典名方研究的不断深入，后世医家对此方的应用范围不断完善与扩充，发现此方用于防治冠心病大有可为。从中医体质上讲，冠心病人群大多数为痰瘀体质，现代人生活不规律，多食肥甘厚腻，“膏脂”在体内堆积，造成痰热瘀滞，久则阻滞心脉，发为胸痹，而大柴胡汤具有化痰逐瘀的作用，可以有效针对此类人群。从作用机制上来看，大柴胡汤可以通过多途径、多靶点作用于CHD的发生发展过程，具体涉及调节血脂水平、降压、降糖、调节炎症因子、保护内皮功能、抑制氧化应激、调节肠道菌群、改善不良情绪、抑制肥胖等多个途径。此外，柴胡中柴胡总皂苷可以通过抑制胆固醇合成酶的表达而降脂，还有抗氧化应激的作用；柴胡皂苷D可以抗焦虑抑郁、抑制炎症反应、保护心肌；芦丁可以调节凋亡信号通路保护心肌；槲皮素可以有效预防炎症损伤。黄芩中的黄芩素具有抗炎、扩张血管的作用；黄芩苷可以抑制心肌纤维化，减少心肌细胞凋亡，保护心肌。黄芩多糖可以抗氧化应激。半夏水煎剂具有降脂的作用。枳实中的橙皮苷具有降压、抗氧化应激的作用；橙皮素具有抗栓、降脂的作用；枳实总黄酮具有抗炎的作用。芍药中的芍药苷具有降脂、抗炎、抗氧化应激的作用；芍药内酯苷可以抗抑郁；丹皮酚可以抗血小板聚集。大黄中的大黄酚具有抗炎、保护心肌、降脂的作用；大黄素可以降脂、抗抑郁。生姜中的姜精油可以抗氧化应激、抗栓、降脂。大枣中的环磷酸腺苷具有增强心肌收缩力，增加冠脉血流量，营养心肌的作用。

综上，笔者认为根据中医“治未病”的思想，针对痰瘀体质的人群，在冠脉斑块形成前期及时选用大柴胡汤进行干预，可以有效防止血管病变，达到“未病先防”的效果；在CHD进展期仍可选用此方配合治疗，可以有效缓解患者症状，减少心血管事件的发生，从而起到“既病防变”的作用，对于急性冠脉综合征血运重建术后的患者，若符合大柴胡汤证，仍可在此方基础上进行加减，可以有效改善患者预后，起到“病愈防复”的作用。

目前关于大柴胡汤防治CHD的研究虽有了很大进展，但仍存在一些不足：1）大柴胡汤的成分复杂，目前的研究还不足以概括其防治CHD的作用机制全貌。2）目前大柴胡汤的动物实验多停留在CHD的预防阶段，缺乏CHD进展阶段，如稳定型心绞痛、急性冠脉综合征的动物实验研究。3）目前大柴胡汤治疗CHD的临床试验研究总体数量偏少，仍需要更大样本量、多中心、更加规范的临床研究。4）不同研究之间的药物组成及剂量、药物质量不尽统一，可能会影响研究结果。针对这些不足可以做出以下展望：1）针对大柴胡汤防治冠心病的作用机制可以进行更多的关于药代动力学、基因组学、代谢组学以及蛋白组学方面的研究。2）开展更多的CHD进展阶段的动物实验研究，以期能发现更多的作用机制。3）大柴胡汤的有效成分中丹皮酚、橙皮素、姜精油等成分具有抗血小板的作用。临床试验方面，可以考虑开展CHD患者抗血小板药物抵抗，以及干预PCI术后再狭窄等方面的研究。4）目前，CHD伴有焦虑抑郁状态的患者逐渐增多，从中医理论来看，大柴胡汤具有疏肝解郁的功效，有效成分中柴胡皂苷D、芍药内酯苷、大黄素均有抗焦虑抑郁的作用，后期研究中可以考虑进行更多的大柴胡汤治疗CHD合并焦虑、抑郁状态的研究。总之，未来大柴胡汤的研究应该更加系统、深入和标准化，为其在CHD防治中的作用提供可靠的科学证据。