利妥昔单抗在重症皮肤病中的应用进展

张佩莲，叶建州

利妥昔单抗(rituximab, RTX)是一种针对 B 细胞表面 CD20 抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，于1994年首次被批准用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)后已经广泛用于B细胞淋巴瘤患者，近年来在皮肤科也用于治疗重症、难治性免疫性疱病、结缔组织病、血管炎等疾病，其主要通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用诱导靶向抑制CD20+使B 细胞凋亡、耗竭，减少抗体产生，达到改善/维持疾病稳定[1]。本文将近年RTX在重症皮肤病方面的进展做一综述，为临床应用提供更多依据。

1 在免疫性疱病中的应用

1.1在天疱疮(PV)中的应用 自 2017 年 RITUX3 试验以来，大多数国家和国际指南都将RTX推荐为PV的一线治疗[2]，尤其是对重症及难治型，极大地改善了天疱疮的预后。Balighi等[3]对45例至少接受3个周期 RTX(至少1 000 mg)治疗的天疱疮患者行回顾性横断面研究，在RTX 最后一次输注后至少行3个月的随访：28例(62%)、12例(27%)、5例(11%)分别接受了3、4、5个疗程的RTX治疗。末次治疗结束时随访，部分缓解31.11%，完全缓解24.44%，复发15.56%；脱离治疗后3个月随访，部分缓解15.56%，完全缓解13.33%；未发现 RTX 周期数与患者的最后临床表现之间存在显著关系，但研究指出在天疱疮初发时的皮损面积指数 (PDAI) >30 的患者中，即使临床完全和血清学缓解 6～9 个月后仍要考虑维持治疗。多篇文献提出早期启动 RTX 治疗天疱疮具有更佳的疗效和安全性[3～5]

Werth等[6]比较 RTX(第 1、15、168 和 182 天 1 000 mg)或口服霉酚酸酯(MMF)(2 g/d)治疗天疱疮的双盲、多中心随机对照研究发现，在减少糖皮质激素(以下简称“激素”)累积用量及复发例数方面，RTX 均优于 MMF ；严重不良事件(AE)发生率RTX 低于MMF(22% vs. 15%)，对初发严重及活动程度高的患者有必要半年时重复RTX治疗，轻症患者无必要增加治疗周期。

RTX病灶内注射治疗难治性天疱疮皮损[7], Mazloom等[8]报告了11例顽固性天疱疮患者在第 1 天和第 15 天予2次病灶内注射 RTX 5 mg/cm2，6个月随访时显示可以减少皮损的平均数量和大小， CD19+B 细胞的绝对计数也显著下降(P= 0.006)；在注射后 2 周时 CD4+T 淋巴细胞的百分比增加， 2 周后继之减少 (P= 0.01)，2例患者完全缓解，另外9例部分缓解；但抗Dsg 3 抗体的水平无明显降低；AE主要是注射过程中出现剧烈疼痛。该方法对于顽固不愈的局限性皮损，提供了新的选择，其副作用较系统使用RTX少。

1.2在类天疱疮(BP)中的应用 尽管RTX在难治性BP也显示很好的疗效，但由于BP好发于老年人，且基础疾病多，AE发生率高，可能限制了其在BP中的使用。Tovanabutra等[9]回顾性研究38例BP患者，其中有 29例(76%)在1个RTX周期(每周375 mg/m2，持续4 周)后达到完全缓解(CR)，达到 CR 的中位时间为 14.3 个月。15 例(39%)在 2 个 RTX 周期后，脱离治疗后达到了完全缓解；在 RTX 治疗 12 个月后，有13例检查了抗 BP 180 抗体滴度，与其基线相比下降并有显著的统计学意义，其中5 例 (13%)患者中发生了7 起感染，其中的5 起感染发生在同时接受泼尼松(剂量至少为 7.5 mg/d )和/或辅助免疫抑制剂治疗的患者中；2例死亡被认为与 RTX 无关(原因分别是原发性中枢神经系统淋巴瘤和心力衰竭)。

一项用RTX(54例，每1～4周375 mg/m2的初始剂量到连续2周的每周500 mg不同剂量)和奥马珠单抗(20 例,每2～4周100 mg的初始剂量到每2周525 mg的不同初始剂量)治疗BP的系统评价[10]发现，两者完全缓解率相似(85% vs. 84%)，但RTX在降低复发风险方面显著优于奥马珠单抗(29% vs. 80%)，RTX组中有2例(均有明显的合并症并联合使用了免疫抑制剂)患者发生死亡。

1.3在妊娠类天疱疮 (PG)中的应用 有少数报道RTX对妊娠期顽固性BP有效[11]。但RTX属于妊娠 C 类药，在妊娠的安全性数据有限，由于IgG 从妊娠第 16 周开始穿过胎盘，因此RTX暴露在妊娠中期或晚期对胎儿风险可能最大，同时可能导致产后淋巴细胞减少和感染； RTX通常在最后一次给药后 6 个月从循环中清除，在RTX治疗后 6～12 个月的妊娠患者未发现有负面影响，故推荐 RTX治疗期间和之后至少 12 个月需要进行避孕[12-13]。

1.4其他免疫性疱病[11]目前，该药还应用于线性 IgA 大疱性皮肤病(LABD)、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、大疱性系统性红斑狼疮和抗 p200 类天疱疮等。RTX用于难治性 BP、黏膜类天疱疮 (MMP)和眼瘢痕性类天疱疮 (OCP)的证据为 C 级，RTX用于 LABD 和 PG 的证据为 D 级。

2 在结缔组织病中的应用

2.1在系统性红斑狼疮(SLE)中的应用 尽管RTX未被FDA批准用于SLE，但其在难治性狼疮肾炎(LN)和自身免疫性血小板减少症(ITP)和溶血性贫血等方面取得非常好的疗效。多项临床试验[14-15]均观察到使用RTX治疗后B 细胞耗竭，B淋巴细胞刺激剂(BLyS)均过度表达,以及在抗dsDNA高滴度病情活动SLE患者中BLyS也升高。BLyS升高是由于经过RTX治疗后B 细胞耗竭，触发致病性B细胞的反常扩增， 且在B细胞上表达并与之接合的特定受体减少所致。贝利木单抗 (belimumab， BLM)是一种针对 BLyS 的人源化单克隆 IgG1 抗体，有消耗未激活的 B 细胞及浆细胞但不消耗记忆 B 细胞的特点，可以直接中和BLyS和/或加速 BLyS清除。因此针对难治性和高度活动性的SLE患者中可以使用RTX-BLM序贯治疗方案。Bela等[16]综述了 6个研究的24例有重要器官受累且常规激素、免疫抑制剂等治疗效果不佳的难治性 SLE，采用RTX-BLM序贯治疗后，SLEDAI评分平均由治疗前的18分降至2分，抗 dsDNA 抗体水平显著降低，补体水平增加，蛋白尿减少，不足的是该研究在选择患者和药物治疗方案时有明显的异质性。Shipa等[17]对52例SLE常规治疗后无效的难治性及15例SLE患者(其中12例患有LN)使用RTX-BLM序贯治疗后(两次RTX 1 000 mg，间隔2 周给药；以及之后每4 周至52 周接受静脉注射BLM 10 mg/kg的标准剂量方案)，经过2年随访，SLE相关的特异性自身抗体均减少，降低严重复发的风险(BILAG-2004 A 级)，序贯治疗并未增加AE的发生率。

多项研究[18-19]也说明，RTX-BLM的序贯治疗对难治性SLE有效(包括常规治疗和耐RTX的LN)，显著的缓解临床症状和减少激素用量，未见严重不良反应。RTX-BLM序贯治疗是一种针对严重难治性 SLE 有前景的策略。

2.2在皮肌炎(DM)中的应用 DM发病机制涉及由B细胞、T细胞和巨噬细胞组成的细胞浸润，DM 患者有更丰富的初始B细胞而记忆 B 细胞更少的特点，导致肌肉毛细血管微血管缺血[20]。

对危及生命的重要器官受累或/和传统免疫抑制治疗无效的重症、难治性DM，RTX可能是一种有效的治疗方法。Egeli等[21]对19例 DM、7例 PM单中心队列性回顾性研究,使用RTX(第1 天和第15 天分别1 000 mg)治疗可以减少激素用量和缩短持续使用时间，减少疾病活动的标志物。Ge等[22]用RTX治疗[第 0 天和第 14 天接受静脉注射 RTX 375 mg/m2(常规剂量)或1次/周 100 mg，持续 4 周(低剂量)]的11例抗MDA5抗体阳性的DM患者，低剂量RTX有效改善皮疹和肺间质改变(ILD)或快速进展的间质性肺炎。Kishida等[23]对18例DM相关性巨噬细胞活化综合征(MAS)的成年患者,给予传统激素、免疫抑制剂和血浆置换等联合治疗均无效，在予RTX每周375 mg/m2、持续4 周后临床症状快速改善且激素用量减少。 Gullapalli等[24]报告了1例12岁的儿童DM合并血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和视网膜病变/溶血性贫血，肾衰竭和肺水肿，给予大剂量激素冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆置换以及多次新鲜冷冻血浆的积极治疗，病情仍然恶化，给予1次RTX 350 mg/(m2·d)治疗后，48 h内血液学和视网膜病变都得到改善；此后每周一次RTX相同剂量共4次，并联合环孢素(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)和IVIG进行维持治疗，3周内逐渐改善，病情稳定。

2.3在系统性硬皮病(SSc)中的应用 SSc中B细胞表面CD19+过度表达，B细胞高水平的自发凋亡，体内记忆B细胞及浆细胞减少，B细胞释放的自身抗体以及BLyS分泌增多，为RTX治疗SSc提供了依据。Tang等[25]纳入了14项SSc研究(n= 597)，RTX(治疗方案不同，常用的是第 0 天和第 14 天接受静脉注射 RTX 375 mg/m2或1次/周 100 mg，持续 4 周)治疗后，能够长期改善SSc患者的皮肤功能及肺功能：6、12、24个月时ΔmRSS(SSc改良的Rodnan皮肤评分)依次为7.00、9.70、10.93；ΔFVC(forced vital capacity，FVC,用力肺活量)依次为-0.69、-2.62、-0.67；肺扩散能力ΔDLCO(Diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO,一氧化碳弥散量)依次为-2.39、-3.28、-0.79，相关不良事件的发生率为12%。Ylmaz等[26]比较环磷酰胺(CYC)(34例，前6个月每月1 g，如果治疗有反应，则每2个月1次，连续12个月，后12个月每4个月1次)和RTX(27例，每6个月1次，每次500～1 000 mg 间隔2周)治疗SSC伴ILD均能有效控制呼吸困难和肺功能恶化。有咳嗽、雷诺现象、手指溃疡、腹泻和吞咽困难症状在内的患者，在RTX组中恢复得更显著，在肺功能方面CYC对FVC的作用更突出，RTX对DLCO更有效。 Goswami等[27]对20项研究荟萃分析(n= 575)， RTX在6、12个月时将FVC从基线依次提高了4.49%、7.03%，DLCO依次改善了3.47%、4.08%，RTX与其他免疫抑制剂进行比较的两项研究中，RTX组在6个月时FVC改善率比对照组大1.03%；在12个月时就FVC和DLCO而言，RTX治疗与对照组相似，接受RTX治疗的患者发生感染的机会更低；同时接受RTX和MMF治疗的患者与仅接受RTX的患者相比，在皮肤和肺纤维化方面均显示出更好的结局。然而，仍需要进行高质量和大样本量的进一步研究。

3 在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)中的应用

AAV的发病机制与 B 细胞衍生的 ANCA 密切相关，因此，RTX 已成为 AAV 诱导和维持治疗有前景的药物。 2021年美国在ANCA血管炎管理指南中关于RTX治疗ANCA血管炎提出了以下建议[28]：①对于活动性、重度肉芽肿性血管炎(GPA)/显微镜下多血管炎(MPA)患者，推荐RTX治疗(静脉滴注，每周 375 mg/m2，持续 4 周或第1天和第15天各1 000 mg)而不是CYC诱导缓解；②缓解期治疗，经CYC或RTX治疗后疾病已进入缓解期的重度GPA/MPA 患者，推荐RTX治疗而不是MTX或硫唑嘌呤(AZA)以维持缓解，维持缓解的RTX的最佳剂量仍不确定；对于使用RTX维持缓解的GPA/MPA 患者，建议根据ANCA 滴度或CD19+B 细胞计数来指导重新给予RTX治疗(最佳剂量仍不确定)；③难治性ANCA患者建议：对于使用RTX或CYC诱导缓解无效的重度GPA/MPA 患者，建议转用另一种疗法，而不是联合两种治疗；④未使用过RTX的维持缓解，当疾病复发且表现是重度GPA/MPA的患者，推荐RTX治疗而不是以CYC重新诱导缓解；⑤在使用RTX维持缓解期间，再出现重症表现复发的GPA/MPA 患者，建议从RTX转换为CYC，而不是使用RTX重新诱导缓解；⑥对于使用RTX缓解维持治疗的GPA/MPA 患者，有低丙种球蛋白血症(如IgG <3 mg/L)和反复严重感染，推荐补充免疫球蛋白。

Tieu等[29]发表了“RTX维持ANCA相关性血管炎缓解的专家共识指南”提出了以下建议：①GPA/MPA新发患者和复发患者， RTX 诱导后缓解的 GPA 和 MPA 患者，建议使用 RTX 维持；CYC诱导后缓解也可以考虑 RTX维持；证据等级：1b(CYC诱导后)，2b(RTX 诱导后)。推荐等级：A(CYC诱导后)，B(RTX 诱导后)。推荐等级不同推测与CYC诱导后使用RTX维持可以减少CYC的副作用且有效的控制复发及经济成本有关。②使用 RTX 维持嗜酸性肉芽肿性(EGPA)缓解的证据有限，但仍建议使用GPA和MPA中的方法，对 RTX 的总体治疗反应可能不同于GPA和MPA，而激素戒断可能更具挑战性。证据等级：4。推荐等级：C。③AAV中RTX的维持方案：建议使用 RTX 的固定间隔剂量，每 6 个月使用 500 mg 或 1 000 mg，持续2年。停用 RTX 后仍存在复发风险，应作相应监测。证据等级：1b。推荐等级：B。④RTX维持但仍复发的管理：应根据疾病活动的严重程度和器官受累程度来确定难治性疾病的治疗方法，对诱导和 RTX 维持治疗后的复发提出不同的治疗决策。证据等级：4。推荐等级：C。若维持治疗 2 年后复发风险仍然很高的患者，包括在先前接受 RTX治疗后复发，ANCA 持续升高或复发，或复发的后果将威胁重要器官或生命的患者，可以考虑延长治疗时间； 但最佳治疗方法尚未确定。可以考虑每 6～12 个月使用 RTX 500～1 000 mg，长达 5 年。证据级别：5。推荐等级：D。

总之，RTX在 AAV 的诱导和维持治疗中发挥着重要作用，基于 RTX 的优化治疗策略是当前AAV研究的主要目标之一。

4 RTX使用方法和安全性

目前成人常用的RTX诱导缓解方案有2 种即淋巴瘤方案[每周375 mg/m2，持续4 周(美国食品和药物管理局FDA批准的给药方案)] 和类风湿性关节炎方案(第1天和第15天分别1 000 mg)同样有效。儿童应用RTX尚无统一的用药方案，不论儿童还是成人，针对不同疾病的最佳给药方案仍有待阐明。

影响RTX在皮肤科中的应用主要有以下因素，担忧注射相关不良反应、感染风险、经济成本和患者的选择。虽然这些因素需要谨慎考虑，但输液反应很少见且轻微，通常在第一次输液时发生，停止注射后消退，严重或致命的事件少见，一般不作为用药禁忌指征，激素和抗组胺药物可降低注射相关不良反应的发生率[30]。在上述严重性、难治性疾病有显著复发率或死亡率风险的患者中，使用RTX利大于弊[31]。对于有禁忌症或对激素和/或免疫抑制剂长期使用耐受性差的患者，RTX是一种有效的治疗选择。由于RTX联合使用免疫抑制剂更易发生严重感染和死亡，临床工作中是否需要联合，作者观点是在使用RTX后，需要对患者病情缓解程度及联合使用的利弊进行综合评估，对于重症患者需要联合治疗时应更加警惕上述副作用，尤其是感染风险，如有非活动性结核、卡氏肺孢子病，必要时可以预防性治疗，防止感染发生。