银屑病与心血管代谢性共病

史玉玲

银屑病是一种多基因背景下免疫介导的慢性系统炎症性疾病，临床发现银屑病患者可以合并一种或多种共病，其中心血管疾病和代谢性疾病为银屑病共病中最为常见的疾病。随着流行病学研究和基础研究的深入，银屑病被认为是心血管疾病(CVD)的独立危险因素。心血管和代谢性疾病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常、代谢综合征和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等，统称为“心血管代谢性共病(cardiometabolic comorbidity)”，是银屑病患者最为常见的共病，其发病机制与银屑病长期慢性炎症相关，银屑病与共病治疗的相互影响是临床医生治疗选择的关键，本述评就心血管代谢性共病的机制和治疗的最新进展进行相关论述。

1 银屑病与心血管代谢性共病相关的机制

1.1银屑病-代谢-血管炎症 在银屑病中，先天及固有免疫异常导致Th1和Th17细胞活化，从而分泌多种炎症因子改变脂肪因子平衡、胰岛素抵抗和内皮功能紊乱。炎症在银屑病和动脉粥样硬化的发病中都发挥核心作用，Th1细胞分泌的IFN-γ(干扰素-γ)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)在银屑病斑块中导致角质形成细胞激活、增殖以及分泌细胞内黏附分子-1(ICAM-1)，在动脉粥样斑块中导致斑块生长[1]。Th17细胞分泌IL-17、IL-22、IL-6和IL-21在银屑病斑块中刺激角质形成细胞增殖和血管生成，而在动脉粥样硬化斑块中通过刺激斑块内新生血管和出血导致斑块不稳定。皮肤炎症导致银屑病斑块，诱发系统炎症，进一步导致胰岛素抵抗、代谢紊乱，在动脉导致内皮受损和动脉斑块的形成[2]。由于持续的炎症，氧化应激增加超过抗氧化能力时进一步导致低密度脂蛋白(LDL)氧化，氧化的LDL被巨噬细胞吞噬转化为泡沫细胞也是动脉斑块发生的基础。

全身慢性炎症、免疫失调、代谢异常、心血管危险因素和血栓前状态之间存在复杂的相互作用，导致进行性心血管损伤和心血管疾病，这种环路有学者提出“银屑病-代谢-血管连续体”[3]。

1.2胰岛素抵抗的重要作用 胰岛素是代谢系统的核心角色，调节血糖、血脂、蛋白代谢等，也通过控制增殖、分化和凋亡来控制有丝分裂反应，胰岛素还可以参与角质形成细胞的分化。研究发现银屑病患者中胰岛素抵抗与银屑病的严重程度(PASI评分)显著相关，提出慢性炎症导致的胰岛素抵抗的概念[4]。调整代谢综合征的影响后，银屑病仍是胰岛素抵抗的独立危险因素[4]。

慢性炎症是银屑病患者发生胰岛素抵抗的诱因，研究发现IL-1β、TNF-α在银屑病患者的皮损和血清中均明显升高，与银屑病的严重程度相关。而IL-1β等炎症因子通过丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK可诱导胰岛素抵抗，进而改变其增殖和分化[5]。胰岛素抵抗与银屑病患者的内皮功能受损、血管炎症和冠状动脉硬化负担有关[6]。TNF-α可以抑制胰岛素受体的活性，并降低葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的表达，导致胰岛素抵抗。

1.3脂肪因子表达谱异常 肥胖与银屑病存在共同的炎症通路，某些特定的细胞因子如IL-6、TNF-α可能参与两者的发病，脂肪因子(如：瘦素和脂联素等)也参与银屑病与肥胖的代谢紊乱。其中，脂联素是一种保护性的脂肪因子，在银屑病和肥胖症中均降低，但是也有研究发现当患者体重下降时，脂联素浓度下降且其临床银屑病表现改善。脂联素通过减少促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和IL-17，以及增加抗炎因子IL-10的表达，抑制血管炎症、促炎症反应而发挥抗炎作用。瘦素是另一种来自白色脂肪组织的脂肪因子，在银屑病和肥胖患者中都存在瘦素抵抗伴高瘦素血症，且与PASI评分和BMI直接相关。此外，瘦素可以影响银屑病树突状细胞和辅助性T细胞的免疫反应，增加促炎细胞因子导致角质形成细胞增殖[7]。

研究[8]发现与非银屑病患者相比，银屑病患者的氧化脂蛋白(a)高达30%，氧化高密度脂蛋白高达15%，被氧化的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的程度分别与动脉粥样硬化非钙化斑块的程度相关。这些研究表明循环脂质和脂质氧化在银屑病发生心血管疾病的风险中可能发挥重要作用，传统的胆固醇参数可能无法充分反映这种风险。

2 心血管代谢疾病

2.1心血管疾病(CVD) 流行病学调查发现，银屑病患者冠状动脉疾病、心肌梗死(MI)发病率明显升高。银屑病合并闭塞性的血管疾病早在1973年已经被提出[9]，随着流行病学和基础研究的深入，CVD目前被认为是银屑病相关的共病。Gelfand等[10]在2006年进行的一项大规模人群队列研究发现重度银屑病是心肌梗死的独立危险因素。虽然一些研究仍存在争议，但通过系统评价和荟萃分析等综合分析验证了CVD与银屑病之间存在相关性[11]。有研究根据银屑病的严重程度对心血管疾病的风险进行了分层，发现在病情更严重的银屑病患者中，心血管疾病死亡率、心肌梗死和中风的风险更高[12]，通过TBR(target-to-background ratio)评估表明，银屑病病程与血管炎症呈正相关[13]。

2.2脑血管疾病 中风是与银屑病相关的脑血管不良事件之一，在银屑病中的发病率也是升高的。研究显示炎症在缺血性脑中风发作的病理过程中发挥重要作用，脑缺血发作时激活小胶质细胞导致促炎细胞因子(IL-23、IL-12)的产生和神经保护介质(如IL-10)的产生。巨噬细胞和树突状细胞(DC)分泌的IL-23促进Th17和γδT细胞的产生并分泌IL-17，在中风后脑损伤中发挥重要作用[14]。

2.3高血压 动脉高血压是关键的心血管危险因素之一，研究发现重度银屑病发生严重高血压及难以控制的高血压的比率更高，重度银屑病合并高血压可能增加银屑病患者心血管疾病的风险[15]。高血压也是冠状动脉粥样硬化的危险因素之一，重度银屑病合并高血压可能增加其血管负担。

2.4肥胖 流行病学研究指出，肥胖可能是银屑病的独立危险因素，银屑病也可加剧肥胖的发生风险[16]，特别是重度银屑病。超重和肥胖的患病率在银屑病中患者显著增高，且银屑病的病情严重程度与体重指数(BMI)呈统计学相关(r=0.184，P<0.01)[17]。研究发现<35岁的早发型银屑病患者发生肥胖的概率高于晚发型银屑病患者，且减肥干预可以有效降低银屑病的严重程度。肥胖或超重的银屑病患者发生代谢综合征或心血管疾病的风险明显增加。

2.5血脂异常 血脂异常是CVD的传统危险因素。许多研究表明，银屑病患者中存在不同程度的血脂异常[18]。一项台湾地区的人口学研究[19]纳入398 701个体，其中6 868例银屑病患者，血脂异常在银屑病的比例明显高于对照人群(28.8% vs. 17.4%，OR：1.92)。

2.6糖尿病/胰岛素抵抗 银屑病是糖尿病和胰岛素抵抗的危险因素，有研究[20]表明2型糖尿病发病风险与银屑病的体表面积的发生呈现正相关，银屑病受累体表面积每增加10%患糖尿病的风险增加20%。Mamizadeh等[21]汇总了38项相关研究进行Meta分析，结果证实银屑病患者患糖尿病风险增加(OR=1.69)。

2.7非酒精性脂肪肝病(NAFLD) NAFLD在银屑病患者的发病率较健康对照人群升高。Bellinato等[22]通过Meta分析发现银屑病患者NAFLD的发病率(49%)明显高于对照组(36%)，重度银屑病或合并关节炎的患者发生NAFLD的风险更高。

2.8代谢综合征 是一组代谢紊乱，包括腹型肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂异常，研究[23]发现，代谢综合征在成人及早发银屑病人群中的发病都更高，且代谢综合征的人群发生银屑病的风险升高(RR：1.66)。一项中国人群的横断面研究[24]显示，银屑病组相比对照组发生代谢综合征的比率升高(14.3% vs. 10.0%，P=0.001)，且银屑病组代谢综合征患病率在40～49岁的年龄段急剧增加，在60～69岁的年龄组达到高峰，而对照组的代谢综合征患病率随着年龄增加逐渐升高。即使控制了BMI、吸烟、CVD、高血压和高脂血症对发病的影响，银屑病仍与代谢综合征或2型糖尿病发病风险升高有关。

3 银屑病与其共病治疗的综合获益

3.1动脉粥样硬化性心脏病 传统银屑病治疗药物中，甲氨蝶呤(MTX)治疗可以降低银屑病患者心血管事件的风险，相比维甲酸，MTX治疗组心血管不良事件(MACE)的发生风险降低(aHR：0.84)[25]。而在调整了年龄、性别和基线合并症后，接受环孢素治疗的患者的MACE风险增加两倍[26]。阿维A虽然可能增加银屑病患者高脂血症的风险，但是现有的研究并未发现其增加MACE的风险的关联[9]。

Wu等[27]研究显示TNF-α抑制剂(TNFi)相比MTX、光疗及其他传统药物可以降低MACE的发生率，在随访24个月时，TNFi组发生心血管事件的风险降低了11%。丹麦一项5年随访期的研究[28]显示使用TNFi和MTX治疗的银屑病患者相比阿维A和环孢素、乌司奴单抗等其他药物，可以降低MACE发生的风险。这些临床观察研究显示TNFi、MTX可以减少MACE的发生率，而Elnabawi等[29]进一步通过冠状动脉CT血管造影(CCTA)评估生物制剂与非生物制剂治疗1年前后冠状动脉斑块的变化，证明生物制剂相比传统治疗降低非钙化斑块负荷、坏死核心的程度，对纤维负荷程度无改善。IL-23抑制剂等近年来批准治疗银屑病的药物尚缺乏心血管风险的数据。这些研究虽初步证明系统生物制剂治疗对银屑病患者冠脉斑块的积极影响，但缺乏大样本数据验证。

此外，新型的JAK抑制剂及PDE-4抑制剂在临床的使用也逐渐增多，接受阿普米斯特治疗关节病型银屑病的患者中，MACE的风险未见明显增加[30]。在采用托法替布治疗银屑病/银屑病关节炎时，特别高龄或合并心血管风险因素的患者中应警惕MACE等的风险[9]。因此，甲氨蝶呤联合托法替布治疗时，应注意感染及骨髓抑制的风险。

治疗动脉粥样硬化疾病的药物中，阿司匹林是二级预防的基石，据报道非甾体抗炎药(NSAIDs)可诱发或加剧银屑病(如：乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药)，但阿司匹林并没有增加银屑病或银屑病关节炎的风险[31]。然而，阿司匹林可能增加甲氨蝶呤、环孢素的毒性，MTX联合氯吡格雷、普拉格雷、华法林等抗凝药可能增加出血风险，环孢素联合氯吡格雷可能降低氯吡格雷水平[9]。因此以上这些治疗心血管疾病的药物在联合环孢素或MTX使用时应仔细评估相关风险。

IL-1抑制剂是新型单抗类药物，可以通过抑制动脉粥样硬化病变，减少血管炎症，稳定动脉粥样硬化斑块，并防止有害的心脏重塑。但是IL-1抑制剂(MABp1)在银屑病的相关研究显示仅有13%(1/8)患者达到PASI 75，38%(3/8)达到PASI 50，明显劣于其他IL-17A抑制剂、TNF-α抑制剂等，但是对于合并心血管疾病的银屑病患者是否明显获益仍需进一步研究[32]。

3.2高血压 已知某些抗高血压药物，如β受体阻滞剂导致一些患者银屑病恶化[33]。但是高血压是明确的心血管危险因素，抗高血压药物治疗对伴有动脉硬化的银屑病患者是有益的，银屑病患者应选用对银屑病病情影响较小的降压药。

虽然降压药物对银屑病有不同程度影响，但证据等级较低，因此合并高血压的银屑病患者应常规口服降压药物控制血压，若某些降压药物使银屑病加重或诱发银屑病则应避免。此外，某些治疗银屑病药物(如：环孢素)可能导致血压升高等，应避免用于合并高血压或心血管疾病、肾病的银屑病患者[9]。

3.3血脂异常 阿维A存在导致高脂血症的风险，特别是甘油三酯，因此对于合并高脂血症的银屑病患者在选择阿维A治疗时更应定期监测。Botelho等[34]研究显示TNFi治疗6个月可以改善银屑病患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平。IL-17A抑制剂长期治疗52周不增加血糖、血脂代谢风险，对体重有改善，基线高hs-CRP水平和PASI-90无应答是治疗后甘油三酯水平升高的预测因子[35]。乌司奴单抗治疗24周空腹血糖和甘油三酯较基线水平升高，胆固醇、LDL和HDL无变化，男性和吸烟是血浆甘油三酯水平升高的预测因子[36]。因此，虽然生物制剂对于银屑病临床疗效显著，监测代谢参数仍是十分必要的。

他汀类是最常用的降血脂药物，除了降低LDL、胆固醇作用外，还具有减少炎症、血管生成、斑块血栓形成、内皮损伤等多效性作用。关于银屑病，一些研究表明他汀类药物降低了银屑病进展的风险，而另外一些报告称可能导致银屑病恶化，仍存在矛盾。一项荟萃分析[37]结果显示接受他汀类药物治疗有助于银屑病患者病情的改善，可降低银屑病，尤其是重度银屑病患者的心血管风险，且辛伐他汀改善情况优于阿托伐他汀。氟伐他汀和辛伐他汀可能通过阻断CCL20/CCR6趋化相互作用部分缓解银屑病[38]。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，常用于治疗高脂血症，在联合MTX使用时可能增加两者的暴露浓度，应监测相关指标[9]。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂是一种新型降血脂药物，研究发现银屑病患者PCSK9的水平高于年龄、性别、胆固醇配对的对照组，且与PASI相关[39]。银屑病合并心血管疾病或高胆固醇血症的患者采用PSCK9抑制剂可能获益，但是目前尚无相关研究报道。

3.4糖尿病/胰岛素抵抗 某些药物[40][胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、噻唑烷二酮类(TZDs)如吡格列酮、二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等]在治疗糖尿病的同时，可在一定程度上控制银屑病的发展。这些影响可以通过减轻体重、改善对血糖控制和炎症的直接作用来解释。

二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，一项长达17年的观察性研究[41]显示二甲双胍在治疗银屑病合并糖尿病的患者治疗中安全性良好。吡格列酮属于TZDs类降糖药物，一项大型观察型研究[42]显示其对银屑病有潜在治疗作用，且呈剂量依赖性，30 mg/d相比15 mg/d可以明显改善银屑病的严重程度，且不增加不良反应的风险。TZDs作为PPARγ选择性配体，可抑制人PPARγ的表达从而影响角质形成细胞的分化及炎症反应。索马鲁肽、利拉鲁肽在内的多种GLP-1激动剂对2型糖尿病合并银屑病的皮损有改善作用，并验证治疗后皮肤γδT细胞数量和IL-17表达减少[43]。但是GLP-1激动剂应用于银屑病合并糖尿病共病的研究仍较少，需要更多长期大样本的临床研究支持其对二者的共同获益。

此外，研究显示阿达木单抗治疗6个月后对于非糖尿病的银屑病患者胰岛素敏感指数(QUICKI)也有所改善[44]。因此，对于合并胰岛素抵抗、糖尿病的患者应积极控制血糖，可选择这些对于两者皆有疗效的降糖药物。

3.5肥胖和非酒精性脂肪肝 传统治疗药物如：阿维A、MTX和环孢素用于治疗合并肥胖和NAFLD的银屑病患者时，可能增加肝脏负担和肝纤维化风险，且肥胖患者可能需要更高剂量以达到疗效[45]。

TNFi中除英夫利西单抗需要根据体重调整剂量外，其他同类药物均采用固定剂量给药，研究显示正常BMI患者相比高BMI负担患者治疗反应较好，且部分研究发现TNFi可能导致体重/BMI增加风险。IL-17抑制剂在3期临床观察中也未发现体重增加风险，然而体重正常患者往往比超重和肥胖患者有更好的疗效。在ESTEEM 1/2和PALACE 3阿普米斯特存在导致体重降低的不良反应，对于合并肥胖和代谢综合征的可能为潜在的优势[45]。

4 结论与展望

银屑病是一种系统炎症性疾病，由于机体长期的慢性炎症导致代谢指数异常，进一步诱发心血管疾病，银屑病患者往往合并一种甚至多种共病，特别是重度银屑病，严重影响患者的生活质量。因为共病的影响，使这些患者的银屑病更难以控制或治疗效果不佳。因此，对于合并代谢性及心血管共病的银屑病患者，兼顾银屑病和共病的治疗，长期监测心血管及代谢参数是十分必要的。