李芹教授治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭学术思想总结*

2023-03-22洪美珠

中西医结合肝病杂志 2023年1期

洪美珠周文李芹

福建医科大学孟超肝胆医院肝病科 (福建福州， 350025)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现[1]，死亡率高，引起ACLF的常见病因有嗜肝病毒感染、饮酒、药物、胆道疾病、代谢性疾病等，在我国乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是最常见的类型，约占82.8%[2]。目前HBV-ACLF的治疗手段主要有内科综合治疗、人工肝支持治疗及肝移植。但内科治疗尚缺乏特效药物和手段;人工肝治疗血源不足，且病情容易反弹;而肝移植肝源稀缺，且费用高。因此HBV-ACLF的治疗效果仍不理想，4周死亡率仍高达39.9%[3]。李芹教授是全国中医临床优秀人才，第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事肝病的临床研究30余年，参与国家“十一五”“十二五”“十三五”多项重大科技研究，对HBV-ACLF的诊疗具有丰富的经验和独到见解，现将其学术思想总结如下。

1 病因病机

中医学并无“慢加急性肝衰竭”这一病名。根据其临床表现，可归属于“黄疸”“急黄”“瘟黄”等范畴。关于黄疸的论述最早见于《内经》，《素问·平人气象论》云：“溺黄赤，安卧者，黄疸，……目黄者曰黄疸”。描述了黄疸的临床表现即目黄、小便黄。关于其病因病机，《素问.六元正纪大论》曰：“湿热相搏……民病黄瘅”；东汉张仲景的《金匮要略》曰：“黄家所得，从湿得之。一身尽发热而黄，肝热，热在里”。均指出了湿热是黄疸的重要病因。《诸病源候论》云：“因为热毒所加，故卒然发黄，心满气喘，命在倾刻，故云急黄也”。指出热毒为急黄的病因。清·张璐《张氏医通.杂门》指出：“以诸黄虽多湿热，然经脉久病，不无瘀血阻滞也”。说明瘀血为重要的致病因素。福建地处东南沿海，雨水绵绵，气候温暖，环境潮湿，湿热之邪容易致病。李老师根据前人的经验总结及大量的临床实践，结合本地气候特点，提出ACLF的主要病因为湿热疫毒之邪。湿热疫毒侵入人体，胶着于肝脏，肝失疏泄，胆汁不循常道，外溢肌肤，下注膀胱而发身目尿黄。肝脏疏泄失常，可乘脾犯胃，导致脾胃运化失职，湿浊内阻，中焦气机升降失常，从而导致腹胀、纳差、厌油、恶心等消化道症状。热毒炽盛，内陷心包，蒙蔽心神，则可出现意识错乱，神昏谵语等肝病脑病表现。热入营血，耗血动血，可出现牙宣、齿衄，甚至呕血、便血。肝病累及脾肾，气血津液代谢失常，则成鼓胀。疾病后期，正气亏虚，可出现脾胃气虚、脾肾阳虚或肝肾阴虚之证候。因此李老师认为本病为本虚标实，病位主要在肝、胆，可累及脾、胃、肾，核心病机为湿、热、毒、瘀、虚。国家“十一五”重大专项课题研究发现，ACLF患者的中医证型主要为湿热发黄证、瘀热发黄证和气虚瘀黄证，三者总和超过90%，湿热发黄证为最常见证型，所占比例超过60%[4]，证实了李老师的见解。

2 HBV-ACLF的治疗原则

2.1 清热祛湿为第一要务湿热疫毒是HBV-ACLF的主要病因，湿热疫毒不去，可迅速传变，热入营血，毒陷心包，还可累及其他脏腑，变证丛生，凶险异常[5]。湿为阴邪，湿性黏滞，热为阳邪，阴阳相合，难分难解。因此李老师认为清热祛湿既是治疗的关键又是治疗的难点。在清热药的选用上，李老师善用茵陈、虎杖、金钱草、地耳草清热利胆退黄;栀子、芦根、板蓝根清热泻火;黄芩、黄连、半边莲、白花蛇舌草清热解毒；车前草、玉米须清热利尿。《黄帝内经》云：“治湿不利小便,非其治也”。在祛湿药的选用上，李老师喜用利尿祛湿之品，如甘补淡渗、兼有健脾之功的茯苓、猪苓、薏苡仁；利尿通淋、清利下焦湿热之车前草；性味甘平，药性平和，具有利水消肿、利湿退黄之功的玉米须等，使邪有出路，湿热随小便排出。

2.2 注重活血化瘀慢加急性肝衰竭有长期的慢性肝病基础，久病入络,久病必瘀。湿热疫毒内蕴，肝胆疏泄失常，气机不畅，则血行受阻，日久为瘀。正如《沈氏尊生书》云：“气运于血，血随气以周流，气凝血亦凝矣，气凝在何处，血亦凝在何处”。此外热毒入营血，血液受热毒煎熬而黏滞，运行不畅，亦可成瘀。HBV-ACLF患者常见舌质暗红、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣、肋下痞块,正是瘀血的表现。瘀血既为病理产物，也为重要的致病因素。《临证指南医案》曰：“气血不行则发黄”。故李老师在治疗HBV-ACLF的过程中非常注重活血化瘀。因热毒容易化火，入营动血，故常用化瘀凉血药如：赤芍、丹皮、丹参、茜草等。刘丽等[6]用凉血解毒化瘀方治疗HBV-ACLF取得良好效果，印证了化瘀凉血的重要性。

2.3 注重顾护脾胃脾位居中焦，五行属土，主运化，主升清,主统血,是后天之本，气血生化之源。肝藏血，主疏泄。肝位于横膈之下,右胁之内,五行属木,主藏血、主疏泄。肝脾两者关系密切。脾胃运化水谷精微以濡养肝脏，而肝的疏泄功能是脾胃气机畅达，脾升胃降的重要条件,两者在生理上相辅相成。当肝失疏泄，可横逆乘脾犯胃，故HBV-ACLF患者常见纳差、腹胀、厌油、恶心等明显的消化道症状。且清热利湿退黄药多为苦寒之品，久用可损伤脾胃功能,而脾胃运化失常，土壅木郁，可影响肝气之调达。故《金匮要略》云：“见肝知病，知肝传脾，当先实脾”。《医学衷中参西录》言：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木自理”。脾所运化的水谷精微是肝脏营养支持的功能基础，脾胃升清降浊能够改善肠黏膜屏障作用[7]。叶天士在《临证指南医案》中指出: “将茵陈草煎浓汤，每日以多吃数次为妙……若腹中不快，加神曲、麦芽同煎煮之”。因此李老师在HBV-ACLF的治疗过程中，时刻注意顾护脾胃。在早中期湿热内盛时，李老师多用祛湿健脾之法，选药上常用化湿醒脾之白豆蔻、砂仁、苍术、藿香;燥湿理气健脾之陈皮、姜半夏；渗湿健脾之茯苓、白术;助消运脾之山楂、神曲、麦芽、谷芽等。而在病程后期邪气渐去，脾胃亏虚时，常用益气健脾之四君子汤、温中补虚之黄芪建中汤，甚至温补脾阳之理中丸等。随证加减，每收良效。

2.4 重视疏肝理气 HBV-ACLF主要由湿热疫毒之邪致病，因湿性黏滞，最易阻滞气机，胶着于肝脏，可导致肝失调达，肝气郁结。同时木不疏土，患者可出现情志抑郁、纳差、嗳气、腹胀、腹痛等肝脾不和之症。正如《血证论.脏腑病机论》云：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泄中满之证，在所不免”。著名医家刘渡舟善用柴胡茵陈蒿汤加味治疗黄疸性肝炎[8]；叶庆等[9]运用疏肝通络、醒脾益气法治疗乙型肝炎肝衰竭，结果显示可明显改善患者症状，促进病情恢复。以上皆说明调畅肝脏气机在肝衰竭治疗中的重要性。在疏肝理气药的应用方面，除了柴胡，李老师经常选用行气活血解郁之郁金;轻柔平和之佛手、玫瑰花、绿萼梅、麦芽等，以防损伤肝阴。

2.5 晚期注重扶正湿为阴邪，易伤阳气，且苦寒药物容易损伤脾胃，故晚期容易出现脾胃气虚或脾胃阳虚，表现神疲乏力、纳差、嗳气、便溏。脾胃亏虚日久，可累及肾阳，形成脾肾阳虚之证候。临床常表现为身目尿黄、色泽晦暗、畏寒、腰膝酸冷、纳差、五更泄泻、尿少、肢肿等。湿热之邪也可郁而化火，伤津耗液，日久导致肝肾阴虚，表现为头晕眼花、腰膝酸软、五心烦热、口干、舌红少苔、脉细数等症。因此扶正固本，调理脏腑功能，在疾病晚期尤其重要。在临床运用上，李老师常用四君子汤加味治疗脾胃气虚;附子理中丸治疗脾胃阳虚证;一贯煎或六味地黄汤加减治疗肝肾阴虚证；以茵陈术附汤或肾气丸化裁治疗脾肾阳虚证。方从法出，法随证立，根据证型变化及时调整方药，收效甚佳。

3 用中医外治法，多措并举

对于HBV-ACLF的治疗，除了口服药物、静脉滴注药物外，李老师还善于应用中医外治法，多措并举，彰显中医特色。在疾病早中期热毒炽盛，腑气不通时，以大黄乌梅汤(生大黄、乌梅各30 g)灌肠以通腑泄热，驱邪外出。研究表明，大黄乌梅汤灌肠能减少炎症因子，减少并发症，降低死亡率[10,11]。生物信息红外肝病治疗仪主要是根据中医理论、量子医学理论，利用脉动生物信息技术，发出红外波照射肝区，以改善肝脏微循环，增加肝细胞的能量吸收。李老师经常应用肝病治疗仪照射患者肝区，以减轻症状，促进肝细胞修复。患者出现气滞湿阻腹胀时，则以消胀包(厚朴30 g,枳壳、槟榔各15 g,大青盐300 g,木香9 g,冰片3 g)加热后外敷腹部以化湿行气消胀。在病程后期正气渐亏时，李师常釆用艾灸足三里、三阴交等穴位以健脾益气，提高患者免疫功能。或釆用耳穴压豆以疏通经络气血，调理脏腑阴阳，改善睡眠。

4 病案举例

患者林某，男，27岁，因“反复乏力、尿黄3年余，再发4天”,于2021-10-22入院。现病史：患者于3年前劳累后出现乏力、纳差、恶心，当时就诊外院，查肝功能：Alb 45.9 g/L，TBil 231.7 μmol/L，DBil 206.5 μmol/L，ALT 1 676 U/L，AST 615 U/L，r-GT 107 U/L，HBsAg阳性。遂转诊我院，予保肝、退黄等治疗后，病情好转出院。出院后未定期复查肝功能。4 d前无明显诱因再次出现乏力、食欲减退、食量减少一半、腹胀、身目尿黄,于2021-10-22收我科住院。既往史：发现HBsAg阳性3年余，未行抗病毒治疗。个人病史、家族病史无特殊。

入院时患者症見乏力、纳差、腹胀、口干、尿黄似浓茶状、大便干、皮肤及双目发黄，黄色鲜明，舌质暗红、苔黄腻、脉弦。查肝功能：Alb 35 g/L，TBil 209.9 μmol/L，DBil 121.2 μmol/L，IBil 88.7 μmol/L，ALT 1 099 U/L，AST 515 U/L，凝血指标：PT 23.2 s，PTA 37%，INR 2.04，Fib 1.42 g/L。HBV-M：HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，HBV DNA>1.0E+08IU/ml。AFP：4.6 ng/ml。MRI平扫+增强(上腹部)：肝内未见明显占位性病变，胆囊炎，脾脏增大,少许腹水。西医诊断：慢加急性肝衰竭 A型中期(e抗原阴性慢性乙型肝炎)。中医诊断：黄疸(湿热瘀黄证)。李师立清热利湿、化瘀退黄之法，方用自拟金茵退黄颗粒，9 g/次，3次/d，温水冲服，4周为1个疗程,共治疗2个疗程。方药组成：茵陈、虎杖、赤芍、金钱草、车前草、丹参各30 g，茯苓24 g，黄芩、猪芩、郁金、鸡内金各15 g，姜半夏、枳壳各9 g，陈皮6 g，红枣3枚。并联合恩替卡韦抗病毒；异甘草酸镁注射液、腺苷蛋氨酸、肌苷注射液保肝退黄。配合耳穴治疗和肝病治疗仪照射肝区。

二诊(2021-11-22)患者仍神疲乏力、纳差、嗳气、无口干及腹胀、夜寐可、身目尿黄减轻，舌质淡红、苔薄黄、脉缓弱。复查肝功能：Alb 39 g/L，TBil 72.1 μmol/L，DBil 27.1 μmol/L，ALT 16 U/L，AST 24 U/L；凝血指标：PT 13.8 s，PTA 90%，INR 1.06，Fib 2.26 g/L。考虑湿热渐减、脾胃气虚，治疗应扶正祛邪、健脾益气。处方如下：党参、白术、山药、栀子各9 g，茯苓12 g，茵陈15 g，大黄3 g，甘草6 g，水煎内服，1剂/d，早晚饭后温服。配合艾灸足三里、三阴交穴位。

服用1周后复查肝功能：Alb 41 g/L，TBil 59.6 μmol/L，DBil 20.9 μmol/L，ALT 13 U/L，AST 20 U/L，凝血指标正常，予带药出院，中药续服前方。2021-12-27门诊复查肝功能、凝血指标无明显异常。

按语本例患者为感受湿热疫毒之邪，病程早中期主要表现为湿热瘀黄证，李老师采用金茵退黄颗粒,方中重用黄芩、虎杖、茵陈、金钱草、车前草，清热利湿退黄；茯苓、车前草、猪苓利水渗湿，使邪有出路；白术、茯苓、陈皮、枳壳、姜半夏、鸡内金健运脾胃，顾护胃气，既可防止肝木乘脾犯胃，又可防止苦寒药物损伤脾胃；赤芍、丹参凉血活血化瘀，同时可防止邪热入营动血；郁金疏肝理气解郁。配合肝病治疗仪照射肝区改善肝脏微循环，耳穴压豆疏通经络气血。经治疗，患者邪气渐去，但脾胃气虚，故在病程后期以四君子汤合茵陈蒿汤加味，以扶正为主，兼清余邪，并以艾灸足三里、三阴交穴位健脾益气，促进肝细胞再生。