乙型肝炎病毒相关性肾炎中西医诊疗进展

刘 璐 孙明瑜△

1.上海中医药大学附属曙光医院 (上海， 201203) 2.上海中医药大学肝病研究所肝肾疾病病证教育部重点实验室 3.上海中医药大学

现代医学研究证明，在乙型肝炎病毒(HBV)感染数年后，15%～40%的感染者后期可出现严重的疾病，如肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌等，每年有近100万人死于HBV相关性疾病[1]。HBV还会损伤肝外多个脏器，肾脏是最容易受损的靶器官之一。据统计，约3%～5%的慢性HBV感染者可发生肾脏疾病[2]。HBV相关性肾炎(HBV-GN)是一种免疫复合物性肾疾病，由HBⅤ感染所导致，临床症状包括蛋白尿、血尿、肾病综合征等[3]。

Combes等在1971年首次报道乙型肝炎病毒相关性肾炎的病例，自此之后HBV与肾炎的关系备受关注。目前HBV-GN的发病机制尚不完全清楚，治疗上以抗HBV为主，不同的病理类型其治疗也有不同。成人患者的病情通常是进行性的。表现为肝功能异常和肾病综合征的患者预后更差，超过50%的患者短期内可进展为终末期肾病[4]。现许多研究者将本病作为一个独立的个体疾病不断深入研究，现代医学主要是有限的小型病例系列研究和临床试验。相比之下，中医药有很大的优势，中药复方、单药治疗、中成药等均有良好的临床疗效。本文将从病因、发病机制、治疗用药等方面论述该疾病。

1 现代医学对HBV-GN的认识

1.1 发病机制 HBV-GN的具体发病机制仍不是很清楚，主要与病毒、宿主和遗传因素有关，是其相互作用的结果。大多数学者认为HBV-GN是一种典型的免疫复合物肾小球肾炎，由沉积在肾小球上的HBV的抗原和抗体的免疫复合物所介导[5]，因此，HBV抗原抗体复合物的沉积可诱发本病[6]。在HBV-GN患者的肾组织中，可找到HBV DNA及完整的HBV颗粒，表明本病可由HBV直接损害肾组织引发[7]。自身免疫反应可能也与HBV-GN的发病机制有关。在HBV-GN患者体内，可检测到抗DNA抗体、抗肝细胞膜脂蛋白抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体等多种自身抗体[8]。目前研究表明，肝细胞膜脂蛋白可能与肾细胞膜脂蛋白存在共同抗原，二者之间可能存在交叉反应，从而损伤肾脏功能[9]。随着HBV DNA的不断复制，肾脏中的抗原成分沉积增加，致使各种炎症细胞和介质活化增强，最终导致严重的肾损害[10，11]。

1.2 诊断与病理类型 目前，国际上对HBV-GN 的诊断，仍没有统一的标准，国内仍釆用1989年北京座谈会制定的诊断标准[12]：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；③肾组织切片上找到HBV抗原；其中第3点为最基本要求，缺此不能诊断。

HBV感染可导致多种肾炎病理类型，主要包括免疫复合物性肾小球肾炎、免疫复合物相关性血管炎；免疫复合物性肾小球肾炎包括膜性肾病、膜增生性肾炎、IgA肾病，免疫复合物相关性血管炎包括结节性多动脉炎。慢性HBV携带者可能出现的肾小球病变包括HBeAg-IgG导致的膜性肾病，HBsAg-IgG导致的Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎和结节性多动脉炎，Ⅲ型混合性冷球蛋白血症导致的I型膜增生性肾小球肾炎，病毒直接感染导致的IgA等[13]。

1.3 现代医学治疗 研究发现，治疗HBV-GN的关键是清除HBV，不论是机体的自然清除功能，还是抗病毒治疗的有效应答，均能改善与之相关的肾脏疾病的症状[14]。抗病毒、降低蛋白尿、防治复发及出现严重蛋白尿、保护肾功能、延缓病情进展是其主要治疗原则。抗病毒药物主要包括核苷(酸)类似物(NAs)、干扰素(IFN)。激素及免疫抑制剂也有一定作用，但它们的使用目前仍存在很大的争议，一般仅用于肾脏损害较轻或无明显HBV DNA复制的患者。但目前的治疗方法，都不能够清除HBV，其主要原因是共价闭合环状DNA(cccDNA)稳定且持久地存在于受感染细胞的细胞核中[15,16]。

1.3.1 核苷(酸)类似物 抗HBV的首选治疗方案是NAs，其不但可以直接抑制HBV的复制，且起效较快。推荐HBV-GN患者使用的NAs主要包括恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)或富马酸丙酚替诺福韦(TAF)[17]。核苷(酸)类似物通过抑制HBV DNA聚合酶，从而终止DNA链的合成，达到抑制病毒复制的目的，其不但可以降低尿蛋白水平，还能提升血清白蛋白，缓解临床上出现的一系列肾功能损害的症状[18]。有研究发现，ETV能够有效降低HBV DNA水平、改善肝功能，表明ETV可抑制HBV复制，减少HBV相关抗原免疫复合物沉积，防止HBV对肝脏和肾脏的不断损害[19]。一项疗程为104周的临床研究显示，替比夫定治疗后HBV-GN患者的蛋白尿水平逐渐下降，能够有效改善HBV-GN患者的eGFR，临床上可用来治疗HBV-GN[20]。TAF与替诺福韦(TDF)具有相同的抗病毒效果，TAF克服了TDF的一些缺点，具有更好的血浆稳定性，更强的肝脏靶向性，且很大程度上降低了对肾功能的损害，防止骨密度降低等[21]。NAs物抗病毒能力很强，且服用方便、耐受性好，但长期服用易发生耐药性，严重的还会出现肾毒性，加重HBV-GN的症状，需要根据病情调整剂量或联合用药。

1.3.2 干扰素 除了核苷类似物，干扰素(IFN)也是抗病毒的主要药物。其作为一种细胞因子，能够诱导抗病毒机制，从而清除被感染细胞中的病毒。IFN还具有免疫调节和抗肿瘤作用，在治疗慢性乙型肝炎时，其HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率均高于未应用IFN的患者。它还能降低肝硬化及肝癌的发生率[22]。目前，最常用的为聚乙二醇干扰素，不但有较好的病毒学应答，还具有较强的抗耐药性，国际指南把它归为一线抗病毒药物[23,24]，且半衰期相对较长，不需要频繁给药[25]，目前也被认为是有望提高功能性治愈率、达到理想治疗终点的主要药物[26]。更重要的是，聚乙二醇干扰素能够有效降低cccDNA水平，并能提高谷丙转氨酶正常率和降低HBV再激活率。然而，由于需要高剂量，患者反应也是可变而不可预测，干扰素在临床的使用有限，这取决于免疫细胞的状态、HBV滴度和HBV类型[27]。

1.3.3 糖皮质激素 糖皮质激素抗炎、抗病毒和免疫抑制作用相对较强，能够通过多种途径抑制T、B细胞免疫功能，进而阻断HBV-GN的免疫相关致病机制[28]。但临床用激素治疗本病仍存在争议。有研究表明，糖皮质激素可能会导致HBV病毒复制活跃，从而加重病情。若大剂量应用，还有可能导致骨坏死、感染加重等严重并发症[29]。但也有试验表明，糖皮质激素引起的病毒复制增强是一过性的，在停药时，机体免疫力的反弹会引起的血清HBV DNA浓度下降，在某些患者中，反而有利于HBV的清除[30]。所以，在应用糖皮质激素治疗时，主张即便治疗有效，疗程也不宜太长(不宜多于8周)，小剂量使用，密切监测HBV复制指标及肝功能变化。

1.3.4 免疫抑制剂 HBV-GN属免疫介导的肾小球肾炎，也可应用如来氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制剂治疗[31]。免疫抑制剂的应用具有局限性，当患者体内的HBV复制，或患者处于肝炎活动期即肝功能出现异常，此时应积极抗病毒、保肝治疗，不宜应用免疫抑制剂。若患者虽存在体内HBV复制，但肝功能无异常，且病理改变为较轻的膜增生性肾小球肾炎或膜性肾病，在抗病毒及密切监测肝功能变化的情况下，可考虑慎用免疫抑制剂。若患者体内HBV无复制且肝功能正常，此时可应用免疫抑制剂治疗，仍需要监测HBV复制情况及肝功能[32]。因此，应用免疫抑制剂治疗本病，需要考虑诸多因素，并且该治疗应始终与抗病毒治疗联用。

2 祖国医学对HBV-GN的认识

2.1 病因病机 祖国医学中并没有HBV相关性肾病病名的记载，其主要的临床表现为水肿和蛋白尿，且腰为肾之府，可归属于“水肿”“尿浊”“腰痛”“虚劳”等病范畴。对于本病的病因病机，也可谓百家争鸣。

有学者认为本病的病因病机主要有以下几点：首先为湿热疫毒侵袭人体，肝木郁结不达，邪伏于里；其次为先天不足，即肾精不足导致精血不充，阴阳失调，外邪侵犯机体而发病[33]。正所谓“邪之所凑，其气必虚”。再者肝肾同病，早在《医宗必读》中，李中梓就提出“乙癸同源，肾肝同治”的理论观点，在五行上，二者互为母子关系，生理上相互依存，病理上相互影响。湿热疫毒之邪还可直接损伤肾中阴阳而发病。近代一些医家强调气滞血瘀的观点，认为西医所述的“免疫复合物的沉积”与“血瘀”关系密切[34]。湿热之邪阻滞气机，日久血行不畅，久病及肾，影响肾的封藏功能，肾失固摄，从而出现水肿、蛋白尿，甚至血尿。其次，本病与肝的生理功能密切相关。肝肾之间的疏泄与封藏功能协调，蛋白等精微物质才不会外泄。若肝失疏泄，人体气机失常，影响脾肾，脾不升清而精微下注，肾失固摄而精微外泄，在临床则表现为蛋白尿。

虽然各医家对本病病机认识不同，总的来说，可归纳为本虚标实，虚实夹杂。其主要病机为外邪侵袭，肝肾脏腑功能失调，二者合而发病。

2.2 中医治疗 治疗HBV-GN，中医积累了丰富的临床经验，早在《黄帝内经》就记载了“肝肾同源”“乙癸同源”。因此，历代医家以“肝肾同治”为大法，以扶正祛邪、标本兼治为原则，具有很大的优势。

2.2.1 中药复方 临床可将本病分为以下8个证型，选方用药如下:热毒炽盛证，方用犀角地黄汤加减以清热解毒、通腑泄浊；湿热蕴结证，方用茵陈五苓散加减以清热利湿、利水消肿；气虚血瘀证，方用补中益气汤加减以健脾益气、活血化瘀；气滞湿阻证，方用柴胡疏肝散合五苓散加减以疏肝理气、健脾祛湿；气阴两虚证，方用六味地黄丸合生脉散，或参芪地黄汤加减以补气养阴、清热利水；肝郁脾虚证，方用逍遥散加减以疏肝解郁、健脾益气；脾肾阳虚证，选用真武汤或实脾饮加减以温肾健脾、化气利水；肝肾阴虚证，方用杞菊地黄丸、麦味地黄丸合二至丸加减以滋肝补肾、养阴利水[35]。

不同医家认为，湿热之邪为本病主要致病因素，治疗时可根据湿热伤肾不同阶段辨证论治[36]。早期湿热酿毒，郁滞肝胆，治宜清热祛湿，疏肝利胆，解毒化瘀，方用茵陈蒿汤合解毒活血汤加减；病情进一步发展，湿热下注，壅滞肾脉，应清热祛湿，利尿通淋，方用四妙散合黄芩滑石汤加减；湿热致瘀，封藏失固，治应清热利湿，化瘀通痹，方用萆薢分清饮；湿热稽留，肾失开阖，当清热利湿，化气行水，选用茵陈五苓散加减；湿热伤肾，日久阴亏阳损，偏阴虚者，治宜滋阴渗湿，方用知柏地黄丸加减；阳虚较甚者，应温阳化湿，方用济生肾气丸加减。

2.2.2 中成药 常用的中成药有肝肾清毒饮、肾炎康复片、肾疏宁颗粒、黄葵胶囊等，对HBV-GN均有一定的临床疗效。如肝肾清毒饮主要有芡实、女贞子、旱莲草、金樱子、枸杞子、白花蛇舌草、苦参、大青叶、叶下珠等药物[37]。现代药理研究证明，此类药物能提高细胞的免疫功能，诱生干扰素，从而清除或抑制HBV，并能够改善肝肾微循环，达到清除抗原-抗体免疫复合物的目的，提高机体自身免疫力，提升白蛋白水平，减少尿蛋白含量。肾炎康复片有益气养阴、补肾解毒、化瘀祛湿、利水消肿的作用[38]。研究证明，肾阳康复片能够使受损的肾小球足细胞得到修复，防止蛋白流失，降低毛细血管通透性，保护肾功能，减少尿蛋白，并促进肝脏合成白蛋白，提高血浆白蛋白水平。

2.2.3 单味药治疗 治疗HBV-GN的单味中药主要有雷公藤、土茯苓、女贞子、黄芪，还包括当归、牛膝、赤芍、丹参、川芎等活血化瘀类药物。现代药理学研究表明，雷公藤及其制剂能够抗炎、调节免疫功能，不论是单独运用，或是联合激素及其他免疫抑制剂在保护肾脏，尤其是降低蛋白尿方面，都有良好的临床疗效[39]。黄芪是临床上治疗慢性乙型肝炎的常用药，也是经典的保肾药，其主要成分黄芪皂苷具有抗病毒和防护肾损伤的功能[40]。通过网络药理学研究方法，发现其能调节Ras、Rapl、MAPK、PI3K-Akt等多条通路，从而发挥保护肾脏的作用[41]。活血化瘀类药物，可改善微循环，抗肾脏组织纤维化、抑制系膜细胞增殖、延缓肾小球硬化，有助于免疫复合物的清除及病变组织的修复[42]。

3 问题与展望

近年来，虽然很多学者在本病的发病机制和治疗方面做出了巨大的努力，但其确切发病机制尚未完全阐明，HBV-GN仍是临床上难以解决的问题。HBV-GN容易误诊、漏诊，且目前尚没有特效治疗药物，只能对症支持治疗，患者预后欠佳。早期诊断和治疗有着极为重要的意义，不仅能有效阻止HBV-GN进展，而且能大大提高患者生活质量和治愈率。治疗本病时，需要同时考虑乙型肝炎和慢性肾小球肾炎两个方面，既要保护肝功能，又要保护肾功能。目前现代医学治疗方法主要是抗病毒及保护肝、肾功能等对症支持治疗，尚未有突破性进展。

应用中药治疗HBV-GN，不仅可减少抗病毒药物、激素及免疫抑制剂带来的不良反应，还可以提高患者生活质量，改善预后，延长寿命。但目前尚缺乏中药及中西药联用循证医学证据，还需要开展多中心、大样本、随机对照的临床研究,相信随着研究的不断深入，HBV-GN的治疗会更加完善，取得更好的临床效果。