急性心肌梗死合并抑郁症的研究进展∗

张明倩，崔 爽，梁五林，张硕峰

北京中医药大学中药学院，北京 102488

急性心肌梗死是指供血于心脏的冠状动脉发生病变，造成冠状动脉持续、急性的供血中断，导致部分心肌发生急性缺血缺氧而坏死。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）作为改善心肌梗死患者心肌血流灌注的一种重要的治疗方法，具有疗程短、创伤小、恢复快、疗效显著等优势［1］。但其风险大、费用昂贵，患者容易出现焦虑和抑郁等心理问题。焦虑抑郁状态又可诱发心血管不良事件的发生，进一步加重PCI术后患者焦虑、抑郁等情绪障碍，影响患者预后［2］。学者们提出心血管疾病与抑郁症相互作用机制的多种假说，如单胺学说、神经营养学说、细胞因子学说等，但是目前两者相互影响，恶性循环的病理生理联系还处于探索阶段。

1 心肌梗死与抑郁症

PCI术前，患者对疾病和手术的医学知识缺乏了解，对医护人员缺乏信任，担心手术能否成功、是否会出现并发症，导致患者出现严重的心理负担。此外，陌生的手术环境，高昂的手术费用，使患者出现紧张、恐惧、不安、烦躁等情绪，对手术效果及预后产生不利影响。一般来说，社会、家庭和医护人员的物质和情感支持及医院健康教育会使患者自信心增强，对患者的疾病有一定帮助。

PCI术治疗费用昂贵，并且存在的支架内再狭窄和血栓形成的高发生率风险［3］。术后患者多有身体不适，常过分担忧出现术后并发症，容易产生心理问题。由于生活不能自理，患者需要绝对卧床，洗漱、饮食、排便等生活不便使患者感到沮丧，自责。此外，冠心病患者长期服用β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂，出现抑郁等情绪紊乱的风险增加［4］。研究表明，术前和术后获得家庭，尤其是配偶的积极支持，以及接受医院健康教育和医护人员细心护理的有情绪障碍的冠心病患者，其躯体和心理恢复更快［5］。

此外，冠心病患者多伴有不同程度的抑郁状态，不仅增加患者不良心血管事件发生的风险，同时严重影响患者的生活质量，这可能与患者的年龄、性别、运动情况、文化程度、经济收入、病史等密切相关［6］。调查结果显示，行PCI术后，冠心病患者抑郁发生率为34.26%，并且年龄越大，出现抑郁情绪的风险越高。女性比男性更容易患抑郁症。同时，冠心病患者的文化程度和经济收入也会影响抑郁的发生率。此外，既往有高血压、糖尿病史，每日运动＜30 min，重度抑郁等相关指标也与PCI治疗后冠心病的高复发率有关［7-8］。

心肌梗死患者行PCI术后出现抑郁等情志障碍，主要表现为情绪低落、兴趣下降，心理上自责自罪、思维迟缓，并且伴有各种躯体症状如睡眠、饮食障碍、精力丧失，因而患者的活动减少，缺乏体育锻炼，习惯久坐，体质量增加［4］。同时患者的长期不良的生活习惯，比如吸烟、饮酒也是诱发心肌梗死的危险因素，可以增加急性心肌梗死的发病率和死亡率。另外，抑郁症患者对临床治疗心血管疾病，改善其预后的医疗干预及改变行为习惯等生活方式的依从性较差，导致不良心血管事件的风险增加。研究显示，在恢复期内，有20.5%的心肌梗死合并抑郁患者无法耐受严格的饮食控制，未能坚持按医嘱合理用药，获得社会支持较少，心血管事件的发生率明显增加，影响患者远期预后［9］。

2 心肌梗死合并抑郁症的发病机制

2.1 炎症反应学说研究表明，炎症反应可以促进冠心病和其他动脉粥样硬化疾病发生病变，而免疫细胞在早期动脉粥样硬化病变中发挥着一定的作用，可加快粥样斑块破裂，在斑块激活部位，促进炎性细胞因子和蛋白水解酶的表达，从而破坏粥样斑块纤维帽内的基质成分，使得斑块纤维帽变薄，斑块结构不稳定，导致粥样斑块破裂，同时血小板黏附、聚集并继发血栓形成，最终导致急性冠状动脉综合征的发生和发展［10］。在感染和创伤后，炎性细胞因子的表达量大大增加，也可能参与大脑的许多病理过程，导致各种神经精神类疾病的发展［11］。实验表明，心肌梗死后大鼠出现神志异常，活动度下降，行为绝望，而前炎症细胞抑制剂己酮可可碱通过阻断心肌梗死后所诱导的炎症反应，使大鼠的抑郁症状明显减轻，表明炎症反应可能是诱发心梗后大鼠抑郁状态的重要原因［12］。因此，炎症作用机制可能是联系心血管疾病与抑郁症的桥梁，炎症介质升高不仅会导致血液中的脂质斑块增多，促进动脉粥样硬化性疾病的发展，还可能导致抑郁。研究表明，急性心梗可诱发前炎症细胞因子，如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α的释放，引起脑内皮渗漏并且破坏血脑屏障的完整性，导致前炎症细胞因子通过高渗透性的血脑屏障由血液进入脑组织，进而激活小胶质细胞和血管内皮细胞释放前炎症细胞因子［13］。在长期刺激下，脑组织内炎症因子过度积累可导致神经营养支持和神经发生失衡，引起脑内炎症，从而诱发海马体损伤产生抑郁。心肌梗死前后细胞内炎症因子大量分泌也会影响大脑五羟色胺系统及去甲肾上腺素的功能，进而引发或加重抑郁［14］。炎症途径也被认为是抑郁症通过动脉粥样硬化导致冠心病风险增加的原因之一［15］，一些血清炎症因子也可以作为不良心血管事件发生的独立预测因素，如C反应蛋白水平升高与心肌梗死和缺血性卒中风险增加有关［16］。

2.2 细胞凋亡学说急性心肌梗死后大脑和心肌可能有共同的病理生理途径影响凋亡相关蛋白［17］，细胞凋亡可能是急性心肌梗死与抑郁的共病机制之一。研究表明，炎症反应引起抑郁的可能机制是诱发脑内细胞凋亡，急性心肌梗死和抑郁均可导致中枢和外周炎症反应炎性因子增加，大量的炎性因子可通过改变血脑屏障的通透性由血液进入脑组织中，激活脑组织内的凋亡因子，导致脑内细胞调亡，从而引发心肌梗死后抑郁行为的发生［18］。急性心肌梗死后释放的炎性细胞因子可诱导脑内神经元凋亡，细胞凋亡受不同种类的蛋白调控，包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3），caspase-3可诱导其他蛋白的分裂，改变细胞的完整性。caspase-3的激活被认为是细胞凋亡的标志，caspase-3的上游可被抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤2（B cell lymphoma/Ieukemia-2，Bcl-2）和促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated x，Bax）调控，Bcl-2/Bax的比例关系可调节线粒体凋亡途径，Bcl-2作为抗细胞凋亡因子，可通过影响线粒体膜通透性转运孔的开放而抑制线粒体细胞色素C的释放，阻止caspase级联反应的激活，达到抗细胞凋亡的作用［19］。此外，氧化应激在促进大脑和心肌细胞凋亡中发挥着重要的作用，并且与抑郁症的严重程度显著相关。

2.3 血小板活化和5-HT的作用研究显示，血小板功能改变可以介导抑郁等情绪状态对心血管疾病的影响，增加抑郁症患者的凝血易感性，导致动脉粥样硬化和血管损伤，因此，抑郁症患者可能通过血小板活化或聚集增加心血管事件发生的风险［20］。动脉粥样硬化也可引起大脑的血液供应障碍，使大脑中与情绪和认知有关的区域发生不可逆性损害，导致严重抑郁［21］。研究表明，急性心肌梗死合并焦虑或抑郁的患者血小板5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）浓度明显升高，血小板活性和聚集性显著增强［22］。在抑郁症患者中，过量的5-HT会增加血小板的活性并触发血小板聚集，促进凝血，导致血栓形成、动脉闭塞和冠状动脉收缩，因此5-HT介导的血小板聚集可能是抑郁和急性冠脉综合征之间的潜在机制［23］。身体内99%的5-HT储存于血小板内，其本身是一种相对较弱的血小板聚集激动剂，在其他激动剂如凝血酶、二磷酸腺苷存在时，可进一步增强血小板活性，增加表面活性物质释放，这可能与5-HT及五羟色胺-2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）受体有关。5-HT2A受体是一种G蛋白偶联受体，可与该受体的5-HT结合激活一系列生化反应，释放胞浆内的5-HT，使血小板聚集作用增强，易形成血栓，从而导致心肌缺血［24］。因此5-HT2A受体可能是抑郁导致血小板活化的关键点，是构成共发心肌梗死和抑郁症的病理生理原因。

2.4 下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能亢进下丘脑-垂体-肾上腺素轴（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）作为神经内分泌网络的关键枢纽，它的重要功能在于反馈调节通路，可参与协调内环境稳态以及维持机体的动态平衡［25］。HPA轴功能亢进是急性心肌梗死后抑郁发生的重要危险因素。在应激情况下，下丘脑室旁核中的某些神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素，作用于垂体前叶可释放促肾上腺皮质激素（adrenocortico- tropic hormone，ACTH）。ACTH反过来可导致皮质醇和儿茶酚胺分泌增加，使HPA轴过度活化，导致交感神经系统兴奋性增加，从而引起血压和心率升高，增加发生动脉粥样硬化斑块破裂的风险。有文献显示，平均心率增加是冠状动脉斑块破裂的独立危险因素［26］。HPA轴功能障碍和心迷走神经控制减少可使得心率变异性降低［27］，从而使心血管疾病和心源性猝死的风险增加。一项Meta分析结果证实，抑郁症患者心率变异性降低，且抑郁症严重程度与心率变异性呈负相关［28］。此外，HPA轴反馈调控环节紊乱，刺激皮质醇等糖皮质激素的分泌，促进糖、蛋白质和脂肪等物质代谢途径，有利于糖异生作用［29］，使血糖升高，最终导致发生冠状动脉粥样硬化。

2.5 内皮功能障碍严重抑郁症患者在长期精神压力下，会引发长期的血管内皮功能障碍，这也是造成心血管疾病恶化的危险因素［30］。高胆固醇血症和高血压等心血管危险因素，通过降低一氧化氮（nitricoxide，NO）的生物利用度，增强血管壁血浆内皮素1（endothelin-1，ET-1）的生成，损害血管内皮功能［31］。急性心肌梗死后内皮细胞释放大量的ET-1，导致冠状动脉收缩甚至发生痉挛，使细胞内钙超载，对心肌细胞造成进一步的损伤。NO即内皮源性舒张因子是由血管内皮细胞中的一氧化氮合酶在一定条件下分解L-精氨酸产生的，具有扩张血管、降低血压、舒张血管平滑肌、抗动脉粥样硬化等作用［32］。心肌梗死后内皮功能受损，NO释放减少，将会导致心肌梗死患者不良心血管事件的风险增加。同时，NO缺乏可导致抗动脉粥样硬化作用减弱，血管壁增厚，血液供应不足，使脑内细胞营养缺失而导致细胞坏死，最后引发抑郁［14］。

3 基于“双心医学”诊疗模式下对急性心肌梗死合并抑郁症的治疗

3.1 非药物疗法

3.1.1 心理疗法目前较多采用的心理治疗方法有社会支持疗法、认知行为疗法、人际关系疗法等。1）社会支持疗法：指的是个体主观体验到在社会中（包括朋友、同事、家庭、单位、或社交网络）被支持、被尊重、被理解以及被认可的程度。社会支持主要包括情感、信息、评价、物质等方面的支持。叶玲燕等［33］发现，给予冠心病患者较多的社会支持，可明显减轻患者焦虑、抑郁等负性情绪，提高其应对疾病的积极性及治疗的依从性，从而有效控制疾病发展。2）认知行为疗法：通过纠正患者对疾病及治疗措施的错误认知，提升患者对相关疾病医学知识的知晓率，改变不良行为及生活习惯，从而改善患者的负面情绪，提高治疗效果及生活质量。瞿兴芹等［34］研究证明，认知行为疗法可明显改善肺源性心脏病患者的心肺功能，明显缓解焦虑、抑郁情绪，促进患者病情好转。3）人际关系疗法：基于操作手册和生活事件，确定并缓解与情绪有关的人际关系问题，是一种限时、可操作的心理治疗方法，主要针对单极性抑郁症的治疗。龚丹杰等［35］通过抗抑郁药物联合人际疗法治疗抑郁症患者，临床效果显著，可明显改善患者的生活质量。

3.1.2 运动疗法有氧运动不仅可以调控心血管危险因素，有效预防冠心病等心血管疾病，还可以通过改善慢性应激焦虑抑郁样行为，促进脑损伤的修复。PETERSON等［36］发现，伴有抑郁的冠心病患者的体力活动阈值与心血管疾病发病率和死亡率降低相关，患者坚持锻炼可以增强副交感神经张力并且减轻炎症反应。俞志红等［37］研究证明，有氧运动能有效增强患者有氧代谢能力，提高全身各系统功能，改善患者的睡眠质量，缓解焦虑、抑郁情绪，有利于疾病的预后。

3.1.3 生物反馈疗法生物反馈疗法是一种治疗心理障碍的新型物理疗法，主要通过利用现代先进的医疗设备记录患者体内的生理信号，并且通过多媒体画面以视觉或听觉的方式反馈给患者，患者根据反馈信号了解自身心理和生理变化，从而有意识地控制自身心理、生理活动，调节自身情绪，达到预防疾病的目的。王霞等［38］对PCI术后患者进行生物反馈治疗，患者的认知功能水平明显提高，焦虑抑郁等负性情绪状态明显改善。

3.2 药物疗法目前临床上常用的治疗抑郁症的药物有选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），苯二氮卓类药物，三环类、四环类抗抑郁药物，单胺氧化酶抑制剂和5-HT拮抗剂和再吸收抑制剂等。文献研究显示，抗抑郁药物会对心脏产生不良影响，可能增加新的不良反应，因此，选择毒副作用小、安全性高的抗抑郁药显得尤为重要［39］。SSRIs具有耐受性好、安全性高、不良反应少、疗效确切等特点，是治疗抑郁症的首选药物，代表药物主要有西酞普兰、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀等。其中，西酞普兰的选择性较强，使用后无嗜睡、肥胖和癫痫等不良反应，无明显的心脏毒性［40］，其抗抑郁作用主要是通过抑制突触间隙5-HT的再摄取，同时增强中枢神经系统5-HT能作用而产生临床疗效［41］。研究发现，西酞普兰可明显减轻冠心病合并抑郁症患者的抑郁症状，显著降低血浆超敏C反应蛋白水平，减少不良心血管事件的发生，改善疾病预后及患者的生活质量［42］。舍曲林也是目前治疗抑郁症的一线药物，具有安全性高、无抗胆碱和心脏毒性作用等特点，治疗老年抑郁症患者疗效较好，其作用机理主要是降低神经元突触前膜5-HT受体敏感性，抑制神经元对5-HT的再摄取，导致突触间隙中5-HT含量升高，从而产生抗抑郁作用。研究发现，舍曲林可能通过降低血小板的活性和调节自主神经功能，缓解冠心病患者抑郁等情绪状态，降低发生不良心血管事件的风险［43］。

4 小结

急性心肌梗死PCI术后患者常患焦虑、抑郁等情绪障碍，导致患者的治疗依从性较差，发生不良心血管事件的风险增加，严重影响疾病预后及患者的生活质量。因此，临床医生在治疗躯体疾病的同时，也需要兼顾患者的心理问题。但是在临床实践中，由于心肌梗死合并抑郁的临床表现不典型，医生对于该类疾病的识别率相对较低，导致很难发现这类患者，造成治疗上的困难。因此加强对临床双心医生的培养，提高医生的辨识能力和治疗水平，对早期识别、诊断心肌梗死术后抑郁的患者，减少漏诊、误诊的发生，显得尤为重要。另外，根据流行病学研究，心肌梗死与抑郁症之间的双向关系已经明确，两者相互影响，恶性循环，目前对于其确切的发病机制还没有明确的定论，相信随着科学研究的逐渐深入，我们会在揭开心肌梗死合并抑郁症的病理生理机制及治疗的靶点方面取得更大的进步。