新型氨萘非特磷酸二乙酯类化合物的合成与结构表征

经孝腾，邹碧群，李微微

（1.桂林师范高等专科学校化学与药学系，广西桂林 541199；2.桂林医学院第二附属医院，广西桂林 541100）

1973年，布拉尼亚等人合成了一系列3-硝基单萘酰亚胺类化合物，实验证明此类衍生物能有效地嵌入DNA［1］，其中进入临床试验的代表性药物是米托萘胺［2］和氨萘非特［3］，其分子结构见图1、图2。

图1 米托萘胺分子结构

图2 氨萘非特分子结构

在临床试验中发现，这两个化合物有诸多不足之处，例如，米托萘胺对中枢神经系统有明显的毒副作用，对实体瘤的临床疗效有限，因受限于毒性，未能进入市场［4］。由于此类化合物以DNA为作用靶点，故设法提高它对DNA的结合能力，可增强其抗肿瘤活性。

当前对氨萘非特分子结构改造的研究较多，如许东芳和柳清合成了3，4二氨基-1，8-萘酐［5］，胡艳雄、吴爱斌、师春甜等人改进了4-溴-5-硝基-1，8-萘酐的合成工艺［6］，而在氨萘非特分子结构中引入氨基磷酸酯的相关研究较少。本文以3-硝基-1，8萘酐为原料，先合成米托萘胺，再合成氨萘非特，然后将对氯苯甲醛、对氟苯甲醛和对甲基苯甲醛3 个化合物分别与氨萘非特和亚磷酸二乙酯反应，得到3 个目标化合物。整个实验操作流程简单，反应条件较温和，产物易提纯。

一、实验部分

（一）仪器与试剂

1.仪器

主要仪器：SHB-IIIG 型台式循环水式多用真空泵、R-1001VN 型旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；85-1A 型磁力搅拌器、DF-101S 集热试恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；Bruker AVANCE AV400超导核磁共振仪（瑞士布鲁克公司）；ATY224电子分析天平（原产地：菲律宾）；KQ-500DE型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；DHG—9070A 型电热恒温鼓风干燥箱（上海精其仪器有限公司）。

2.试剂

主要试剂：芳香醛（购自北京伊诺凯科技有限公司）；甲酸、三乙胺、无水乙醇、甲苯（购自桂林卓一生物科技有限公司）；3-硝基-1，8-萘二甲酸酐、10%钯碳、亚磷酸二乙酯、正庚烷（购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。所有试剂均为分析纯。三乙胺、二氯甲烷在使用时经过干燥处理，其他试剂买回来后直接使用。

（二）实验步骤

1.氨萘非特的合成

在125 mL 的封管中先投入0.30 g 的3-硝基-1，8-萘酐，加入4 mL的无水乙醇做溶剂，加入1.2 当量的氮氮二甲基乙二胺（0.13 g），将投好样品的封管放到78℃的油浴锅中反应1.5h，反应结束后将样品冷却至室温，然后放在冰浴中继续冷却，待产物完全析出后抽滤，用10 mL正庚烷洗涤产物，得到2-［2-（二甲基氨基）乙基］-5-硝基-1H-苯并［de］异喹啉-1，3（2H）-二酮［7-8］。将上述产物投到125 mL 的封管中，并加入4mL 的无水乙醇做溶剂，接着再加入5当量的三乙胺、4.8 当量的甲酸和10%钯碳，然后将封管放到80℃的油浴锅中反应2h，反应结束后趁热抽滤，滤液冷却至室温后放到冰浴中继续冷却，待产物完全析出后抽滤得氨萘非特［9］，其合成过程见图3。

2.氨萘非特磷酸二乙酯类化合物的合成

将合成的氨萘非特投到125 mL的封管中，加入1.2 当量的芳香醛和2 当量的亚磷酸二乙酯，再加入10 mL的甲苯做溶剂，加热到105℃，反应约6 h，减压旋干，用二氯甲烷∶甲醇=15∶1的洗脱剂过硅胶柱，旋干得氨萘非特磷酸二乙酯类化合物，其合成过程见图4。

图4 氨萘非特磷酸二乙酯类化合物的合成过程

（三）化合物结构表征

1.目标化合物1

目标化合物1 的名称为［2-（2-二甲基氨基）乙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并［de］异喹啉-5-基］氨基-（4-氯苯基）甲基磷酸二乙酯，产率为50.5%，黄色油状物，结构式见图5。

图5 目标化合物1的结构式

核磁氢谱数据：1H-NMR（400 MHz，MeOD）δ 8.11（d，J=2.3 Hz，1H），8.03（d，J=7.1 Hz，1H），7.81（d，J=8.2 Hz，1H），7.62（dd，J=8.5，2.0 Hz，2H），7.47-7.41（m，1H），7.38（d，J=8.3 Hz，2H），7.20（d，J=2.2 Hz，1H），5.24（d，J=24.5 Hz，1H），4.18（m，J=8.5，5.4 Hz，4H），4.13-4.07（m，1H），4.03-3.96（m，1H），2.62（t，J=7.0 Hz，2H），2.33（s，6H），1.29（t，J=7.1 Hz，3H），1.23（t，J=7.1 Hz，3H）。HR-MS（m/z）（ESI）：calcd for C27H31ClN3O5P［M+K］+：582.1321；found：582.1323。质谱图如图6所示。

图6 目标化合物1质谱

2.目标化合物2

目标化合物2 的名称为［2-（2-二甲基氨基）乙基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并［de］异喹啉-5-基］氨基-（4-氟苯基）甲基磷酸二乙酯，产率为70.2%，橘红色油状物，结构式见图7。

图7 目标化合物2结构式

核磁氢谱数据：1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.32（d，J=2.4 Hz，1H），8.08（dd，J=7.2，0.9 Hz，1H），7.98-7.94（m，1H），7.68-7.59（m，3H），7.45（d，J=2.3 Hz，1H），7.39（dd，J=9.9，6.0 Hz，1H），7.18（t，J=8.8 Hz，2H），5.36（dd，J=24.1，9.9 Hz，1H），4.14-4.04（m，4H），3.99-3.92（m，1H），3.87-3.79（m，1H），2.46（t，J=6.8 Hz，2H），2.18（s，6H），1.17（t，J=7.0 Hz，3H），1.09（t，J=7.0 Hz，3H）。核磁碳谱数据：13C-NMR（101 MHz，DMSO）δ 163.75，163.50，160.51，146.15，146.02，133.29，132.37，131.92，130.38，127.30，126.11，122.92，122.59，121.77，121.24，115.20，114.99，110.45，62.85，62.61，56.58，53.78，52.26，45.46，37.59，16.35，16.16。HR-MS（m/z）（ESI）：calcd for C27H31FN3O5P ［M+H］+：528.2058；found：528.2015。质谱图如图8所示。

图8 目标化合物2质谱

3.目标化合物3

目标化合物3 的名称为［2-（2-二甲基氨基）乙基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并［de］异喹啉-5-基］氨基-（4-甲苯基）甲基磷酸二乙酯，产率为80.3%，黄色油状物，结构式见图9。

图9 目标化合物3结构式

核磁氢谱数据：1H-NMR（400 MHz，MeOD）δ 8.06（d，J=2.4 Hz，1H），7.97（dd，J=7.2，0.9 Hz，1H），7.73-7.67（m，1H），7.51（dd，J=8.2，2.1 Hz，2H），7.36（dd，J=8.2，7.4 Hz，1H），7.21（d，J=8.1 Hz，2H），7.11（d，J=2.4 Hz，1H），5.13（d，J=24.0 Hz，1H），4.23-4.12（m，4H），4.08-3.99（m，1H），3.97-3.86（m，1H），3.32（m，J=3.3，1.6 Hz，1H），2.61（t，J=7.0 Hz，2H），2.38-2.28（m，9H），1.29（t，J=7.1 Hz，3H），1.20（t，J=7.1 Hz，3H）。核磁碳谱数据：13C-NMR（101 MHz，MeOD）δ 165.71，165.46，147.11，139.29，134.62，133.55，133.17，130.32，130.30，129.52，129.46，127.92，127.67，123.90，123.35，123.04，122.91，112.76，64.76，57.66，56.74，55.20，45.68，45.68，38.54，21.18，16.83，16.67。HR-MS（m/z）（ESI）：calcd for C27H31FN3O5P［M+H］+：524.2309；found:524.2280。质谱图如图10所示。

图10 目标化合物3质谱

三、结果与讨论

本文实验采用3-硝基-1，8-萘酐和氮氮二甲基乙二胺在乙醇环境中加热得到中间产物米托萘胺，根据命名规则，原料中的3 号位硝基，变为米托萘胺5 号位硝基。再经过钯碳还原5 位的硝基得到氨萘非特，氨萘非特继续和亚磷酸二乙酯以及芳香醛在甲苯溶剂中合成氨萘非特磷酸二乙酯类化合物。整个实验操作流程非常顺利，化合物产率较高，但是得到的目标产物的稳定性不是很好，后续将进一步展开研究。