性激素在肠易激综合征发病中的相关机制研究进展*

吴康棋 综述，肖 娟，孙文静 审校

(重庆市第十三人民医院消化内分泌科，重庆 400053)

肠易激综合征(IBS)是最常见的功能性胃肠道疾病。参照Rome Ⅲ及Rome Ⅳ诊断标准，全球调查显示IBS的患病率为9.2%～10.1%[1-2]，荟萃分析显示，我国IBS患病率为6.5%[3]。IBS以反复腹痛、排便习惯改变为主要临床表现，可伴随躯体疼痛及精神症状，治疗难度大，疗效欠佳，严重影响患者的生活和工作质量，已成为世界范围的重要健康问题。IBS的发病与内脏高敏感、肠道动力异常、肠黏膜微炎症反应、肠道菌群失调、脑肠互动异常等机制有关。因此，积极探索IBS患者的疾病特征及发病机制有重要的意义。IBS发病呈现出明显的性别差异[4]，女性患病率高于男性，且有调查显示，女性与男性IBS患病率比值为2∶1～5∶1[5]。这提示男女的性别差异、性激素水平及其生物学效应的差异可能在IBS发病中起着重要作用。为此，本文就性激素与IBS发病的相关性，及其在IBS发病中的相关机制研究进展做一综述。

1 雌激素与IBS发病的相关性及其作用机制

1.1雌激素与IBS的相关性 IBS的发病不仅呈现出一定的性别差异，临床特征也呈现出较为明显的性别差异。例如，女性IBS患者较男性更容易合并头痛、厌食等肠外表现；而男性IBS患者较女性更容易表现为腹泻症状[6]，且更容易合并排尿困难、胃烧灼等症状；老年男性则容易以便秘为主要症状[7-8]。这种与性别相关的临床特征差异可能与性激素差异有关[9]。

性激素是重要的内分泌激素，性激素的差异决定了男女性别根本上的不同。近年来有研究显示，功能性消化疾病存在一定的性激素依赖性[10]。目前，关于IBS与性激素的研究主要集中在孕激素对女性IBS患者的影响。研究显示，女性IBS患者的循环雌激素和孕酮水平显著低于健康人群[5,11-12]，且IBS女性患者的临床症状在月经期更为明显的现象也可能与循环孕激素水平的降低有关[13]。另外，女性IBS患者的发病在青少年至中年时期较高，但其发病随着年龄的增长有所下降[14]。上述证据表明，孕激素可能与女性IBS的疾病特征相关，并且参与了IBS的发病机制。

1.2雌激素在IBS发病中的作用机制研究进展 已有研究显示，女性IBS患者发病的影响因素包括内脏高敏感、肠道菌群失衡、肠道动力障碍、内分泌激素水平的改变、对应激创伤的反应行为及心理因素等，上述因素均可影响脑肠互动异常，导致IBS的发生。

关于雌激素在IBS发病中的作用机制尚不明确，其可能通过以下机制发挥作用：(1)参与内脏高敏感。雌激素可通过增加神经元的兴奋性、诱导μ-阿片类受体的表达、增强中枢神经系统突触后5-羟色胺(5-HT)的反应性，介导痛觉敏化和内脏高敏感[15-16]；孕激素通过激活中枢神经系统抑制性受体γ-氨基丁酸(GABA)受体，介导痛觉敏化及脑肠互动异常[17]。雌激素还可作用于表达雌激素受体的肠神经元及结肠神经激肽1受体参与内脏高敏感反应[5]。(2)参与肠道动力的调节。有研究表明，女性IBS患者中便秘型所占的比例高于男性IBS患者，这与女性的肠道传输速度慢于男性有关，然而女性IBS患者的便秘症状在月经期则会有所改善，推测这与月经期孕激素水平降低有关[18]。孕激素参与肠道动力调节的具体机制尚不明确，可能与其参与对5-HT代谢的调节，从而抑制肠道平滑肌收缩有关[19]。(3)参与肠道黏膜微炎症反应。有研究表明，女性IBS患者的结肠黏膜内可见CD3+及CD8+的T淋巴细胞数量增加，且该现象存在性别差异，提示孕激素可能参与了肠道黏膜免疫激活[20]。(4)影响肠道黏膜通透性。雌激素在维持胃肠道黏膜屏障中起着重要作用。动物实验表明，给予雌性大鼠口服一种富含植物雌激素的大豆细菌发酵成分，可有效预防应激诱发的肠道黏膜通透性增加。其可能机制与雌激素影响肠道上皮细胞对钙和维生素D的转运有关[21]。(5)肠道菌群-性激素对话。雌激素可通过作用于雌激素受体影响肠道细菌的代谢及毒力因子的生长和表达。 MARKLE等[22]在研究中发现，在1型糖尿病非肥胖糖尿病小鼠模型中，早期接触微生物会影响性激素水平，并导致其向自身免疫性疾病的方向进展。另有研究表明，雄性和雌性老鼠的肠道微生物呈现出不同的短链脂肪酸(SCFA)形态，SCFA不仅是肠道细菌重要的能量来源，也在肠道黏膜炎症反应及肠道动力中起着重要的调节作用。然而，肠道菌群与孕激素之间存在何种相互作用机制有待于更深入的研究予以阐明。

2 雄激素与IBS发病的相关性及其发病机制

2.1雄激素与IBS发病的相关性 由于IBS的发病具有男女性别的差异，女性患病多于男性，因此较多的研究主要集中在雌激素与IBS的发病上，而对于雄激素与IBS患者的临床特征及机制研究目前甚少。KIM等[23]比较了38例青年男性IBS患者和20例青年男性健康对照者的睾酮水平，发现青年男性IBS患者的睾酮水平高于青年健康对照者。崔楠等[24]比较了26例男性IBS患者及15例健康对照者，发现男性IBS患者的睾酮水平明显低于健康对照者。HORGHTON等[25]对50例成年男性IBS患者和25例成年男性健康对照组的血清睾酮、血清游离睾酮、黄体生成素、卵泡刺激素等进行了比较，结果发现男性IBS患者的症状严重程度及肠道敏感性与睾酮及游离睾酮水平呈负相关。RASTELLI等[26]对208例IBS患者及28例健康对照组的雄激素水平进行了比较，发现不管是IBS的女性患者还是IBS男性患者，其血清总睾酮水平及血清游离睾酮水平均低于健康对照组，而2组血清α-二氢睾酮水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且IBS-严重程度评分与血清游离睾酮水平呈负相关。上述研究结果提示，血清睾酮水平降低及睾酮相关的信号通路可能与肠道功能紊乱有关。但是，关于IBS发病与雄激素的相关性及其机制研究目前仍较少，尚有待更多的数据来证实雄激素与IBS疾病特征的相关性。

2.2雄激素与IBS发病机制 雄激素主要由睾丸间质细胞合成和分泌，肾上腺和女性的卵巢也能分泌部分雄激素。雄激素不仅是维持男性生理特征与生殖功能的重要激素，还在调控造血功能、肌肉细胞的收缩功能、免疫炎症反应等方面发挥重要的作用。关于雄激素与IBS的发病及其作用机制目前尚不清楚。作者拟从免疫炎症反应、内脏高敏感、肠道动力、脑肠互动异常、肠道菌群等方面探讨雄激素在IBS发病中可能的作用机制。

2.2.1雄激素与免疫炎症反应 雄激素可通过以下机制调节免疫炎症反应：(1)雄激素可抑制淋巴细胞，尤其是辅助型T细胞2及其相应炎症因子的产生，从而抑制了特异性免疫球蛋白E的产生，抑制了机体体液免疫作用[27-28]；(2)雄激素可抑制2型固有淋巴细胞的激活，进而抑制促炎因子的释放[29]；(3)雄激素及雄激素受体可促进巨噬细胞M2的极化，从而发挥抗炎作用[30]；(4)雄激素可抑制肥大细胞的活性，使得肥大细胞分泌功能，从而减少促炎细胞因子的产生，发挥抗炎作用[31]。黏膜免疫炎症反应是IBS发病的重要机制，由此推断，雄激素可能作用于炎性反应的多个环节，从而参与IBS的发病。

2.2.2雄激素与内脏高敏感 在内脏高敏感方面，有动物研究显示，雄激素与直肠感觉阈值呈负相关，提示睾酮可降低雌性大鼠的内脏高敏感反应[32]。 另有研究显示，IBS的发病与冷觉感受器瞬时受体电位M8(TRPM8)的基因多态性有关，其相应的配体薄荷则通过作用于TRPM8而在IBS患者中具有镇痛的作用[33-34]。近年来有研究显示，雄激素也可通过增强TRPM8的表达及活性来减轻内脏疼痛[35]。关于雄激素调节肠道动力的机制研究目前较少。有研究显示，雄激素可通过钙敏感的非基因组通路引起啮齿类动物小肠平滑肌收缩[36-37]。RASTELLI等[26]在研究中发现，雄激素减少可引起小鼠结肠动力，但不会影响胃的排空及小肠动力，且发现小鼠胃及结肠的平滑肌及肌肠神经节内均可表达雄激素受体。与此同时，RASTELLI等[26]对人类结肠组织的雄激素受体的表达及雄激素信号进行了检测，发现雄激素信号的传递效应是最终传递到神经元，而非平滑肌组织，提示雄激素通过雄激素受体信号通路对神经元的调节作用实现了对肠道动力的调节。

2.2.3雄激素与脑肠互动异常 脑肠互动异常是IBS的主要发病机制之一。雄激素对脑肠互动异常的影响主要体现在以下3个方面：(1)对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响。研究表明，早期生活的创伤应激事件会增加IBS的发生，这与HPA轴失调有关。HPA轴是神经内分泌的重要组成部分，在调节应激反应中起关键作用，然而IBS症状和HPA轴反应之间的确切联系尚未得到一致性报告。但有研究显示，IBS中的HPA轴反应呈现出一定的性别差异，表现为男性患者增强，女性患者减弱[38]。另有研究显示，雄激素的增多及补充雄激素的治疗可抑制HPA轴活动；同样，在AR信号失调的雄性小鼠中，HPA轴对应力的响应则呈现出升高的趋势，表明AR与下丘脑轴抑制有关[39]。(2)对自主神经系统的影响。自主神经系统是由交感神经系统和副交感神经系统组成，除参与调节血压、心率等重要生理功能以外，还参与胃肠道动力、胃肠道血流动力、胃肠肽类激素的释放及内脏敏感性等功能的调节。通常来讲，男性的交感神经活性较强，而女性的副交感神经活性较强。研究显示，IBS患者的交感神经活性上调，而副交感神经活性下调[40]。有研究显示，雄激素升高与交感神经活动增强密切和副交感神经活动受抑制相关；男性的雄激素水平降低可导致其心血管系统无法维持较好的应答反应[41]。而另有研究显示，男性的雄激素水平与维持副交感神经活性密切相关[42]。然而，雄激素如何参与交感神经与副交感神经的调节并影响IBS的发病，目前此机制尚不清楚，但上述研究结果提示自主神经功能调节具有激素依赖性，并参与了胃肠道功能等的调节[26,43-44]。(3)对胃肠神经递质的影响。研究显示，雄激素与健康男性5-HT水平升高有关，雄激素可促进5-HT的合成，上调5-HT配体及5-HT重摄取蛋白的表达；与此同时，5-HT可通过抑制雄激素受体的活性，从而抑制雄激素的生物学效应[39]。

2.2.4雄激素与肠道菌群 越来越多的研究显示，IBS患者肠道菌群发生一定的变化，并且肠道菌群的改变与临床症状密切相关。肠道菌群失调及脑-肠-肠道菌群轴的稳态失衡可导致肠道慢性低度炎症反应、肠道黏膜通透性升高、肠道动力紊乱及内脏高敏感。目前认为，男女性别差异及雄激素水平的差异影响着肠道菌群组成及丰度，甚至还可影响肠道菌群的代谢产物，例如短链脂肪酸(SCFA)，而肠道菌群及SCFA在肠道动力、内脏高敏感的调节中发挥着重要作用[45]。此外，研究还表明肠道菌群的改变与雄激素水平有关，且还可通过调节T、B细胞的功能，从而影响自身免疫性疾病的进程[23]。然而，目前尚无直接的证据阐明雄激素与肠道菌群相互影响，以及如何影响肠道动力紊乱、内脏高敏感、肠道慢性低度炎症反应。深入研究雄激素与肠道菌群之间的相互关系，以及对肠道功能的影响，对于阐明IBS发病及疾病特征存在男女性别差异有重要的意义。

3 小 结

IBS的发病及临床特征呈现出一定的性别差异，且现有的研究提示性激素可能从多个维度影响了IBS的发病。然而，关于性激素与IBS疾病特征的相关性方面，现有的临床研究尚缺乏一致性的结果；而在性激素与IBS发病机制方面，还有待更深入的研究予以阐明。深入探讨性激素与IBS发病及临床特征的相关性，以及性激素与脑-肠-肠道菌群轴之间的相关性，对于解释IBS的发病规律及探索新的治疗策略有重大的影响。