糖尿病视网膜病变的治疗进展

李嘉明，张凤妍

郑州大学第一附属医院眼科，郑州 450052

随着网络技术的发展和现代生活方式的巨大变化，人们运动量大幅减少，体质量超标者大量增加，相应糖尿病患者明显增多。长期的高血糖容易导致视网膜细胞糖代谢紊乱，血-视网膜屏障破坏，视网膜血管及外屏障通透性增加，最终导致糖尿病视网膜病变（DR）［1］。DR 是一种复杂难治的病症，兼有原发性、遗传学特点，严重者可导致患者失明［2］。据估计，目前我国糖尿病患者中DR 的总体患病率为34.6%，其中威胁视力的DR 发生率为10.2%。无论是现在还是未来，客观上大量患者对DR 的治疗有着十分迫切的需求。目前，针对DR 的治疗方法，除改善微循环的经典药物——羟苯磺酸钙外，主要有远程光凝治疗、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、玻璃体切除术等；此外，纳米技术和靶向miRNAs 治疗DR正在探索阶段，有望取得良好效果。

1 远程光凝治疗

全视网膜光凝治疗（PRP）是利用激光的热凝固效应，在视网膜上形成密集的光凝点，封闭视网膜血管的渗漏点，阻碍视网膜新生血管形成，有效减少视网膜水肿和玻璃体出血的机会。兔视网膜缺血模型实验分析表明，光凝有效抑制了模型因缺血诱导的VEGF生成，使病理性血管形成有效减少［3］。研究表明， PRP 可有效降低高危增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者严重视力丧失的风险，多年来PRP 一直被认为是治疗、抑制PDR 高危发展的较佳方法［4］。由于眼睛具有独特的结构特性，临床医生可将神经组织、结缔组织、血管系统、视网膜或脉络膜病变情况成像传输，实现远程可视化。借助数字自动激光设备和5G网络，实时远程光凝治疗眼底疾病已成功实施。研究表明，人们所检测到的远程光凝治疗的平均网络传输滞后仅为20 ms，如此短的延迟对于医生的远程诊断、决策几乎无任何实质性影响，完全能够达到在现场临床治疗的效果。当前新型冠状病毒肺炎严格防疫要求和管理条件下，远程光凝治疗可为无法前往医院就医患者提供及时治疗［5］。

目前，在经济发达地区，眼科治疗专家较多，远程眼科学主要侧重于实现更好的视觉效果和诊疗目标。在经济欠发达地区，眼科治疗专家较少，远程眼科学主要侧重于寻求减少患者因病情恶化导致的失明风险。即使如此，远程光凝治疗仍为预防糖尿病患者进行性DR、特别是预防患者出现PDR 或因病情恶化导致失明提供了很大帮助。尽管远程诊疗存在医患互动质量降低的局限性，但是该诊疗方式也具有不少优势。在视频咨询和实时监测过程中，由于避免了面对面陌生视觉场景，更有助于患者和医生之间减少视觉距离感，更快产生信任和熟悉感，迅速达到医患交流互动的状态；而且在远程医疗过程中，临床治疗经验不足的眼科医生还可以更方便以直观的方式学习视网膜激光光凝方法。远程光凝治疗能够建立起比较快捷的诊疗随访渠道，很好地实现发达地区医疗设备、人才资源的充分利用，可为经济欠发达地区患者最大限度地提供及时高效的诊疗，大大节省医疗费用［6］。因此，从卫生经济学和社会学的角度看，远程光凝治疗具有十分广阔的应用前景。

2 抗VEGF治疗

在DR 的发病机理中，慢性高血糖会促进视网膜血管壁的生化改变和结构改变，包括周细胞丢失和内皮细胞损伤等，从而导致血-视网膜屏障破坏以及随后的血管通透性增加。而视网膜毛细血管基底膜增厚最终会导致血管闭塞、毛细血管脱落和无灌注。研究表明，眼内VEGF 水平增加与糖尿病黄斑水肿、血管生成、PDR 均有很强的相关性。在血管高通透性和缺血双重作用下，VEGF 确定为诱导血管生成的最显著因子；VEGF 又是血管渗漏的中介物，是造成血-视网膜屏障崩溃的原因之一。基于此，抗VEGF 的药物——雷珠单抗被成功研制，并已用于临床治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），也可抑制糖尿病性黄斑水肿的视网膜血管的增殖和渗漏，成为PDR新的有效治疗药物。

有研究者对玻璃体内注射雷珠单抗与PRP 治疗PDR 的疗效进行比较，观察雷珠单抗治疗和PRP治疗PDR 患者2 年内视力变化，证实雷珠单抗疗效与PRP 疗效相当。雷珠单抗还可以在2年内使患者的视力得到显著提高，并且可以减少周边视野的损失，避免患者行玻璃体切除术。另外，使用雷珠单抗后对眼睛发展为累及中心凹的黄斑水肿的风险更低。另有一项为期5年的随机临床试验对雷珠单抗与PRP 治疗PDR 的疗效和安全性也进行对比评估。结果显示，两组患者视力均有提高，基线时伴有糖尿病黄斑水肿眼睛的平均黄斑中心凹厚度（CST）均有所下降，而且雷珠单抗治疗CST 下降得更明显。此研究还表明，在提供的与视力相关的生活习惯、生活质量分数相似条件下，两组在基线时未发生糖尿病黄斑水肿的眼睛发展为损害视力的糖尿病黄斑水肿的累积概率分别为22%和38%，说明PRP 治疗组发生黄斑水肿的可能性更大。但是，接受雷珠单抗治疗组的眼睛是否会在不接受PRP 治疗的情况下出现严重的并发症，仍有待今后做进一步的观察和研究。本研究中，两组均很少出现新生血管性青光眼或虹膜新生血管，但是PRP 组牵拉性视网膜脱离的发病率比雷珠单抗组更高一些。不过这些视网膜脱离并没有累及到黄斑中心，说明大多数牵拉性视网膜脱离并不威胁视力，两组中很少出现实质性的视力损失。总体而言，PRP 组在2 年内出现周边视野缺损比雷珠单抗组要多， 2～5年期间两组出现周边视野缺损的情况又基本相同。另外，PRP 组中有41%的患者出现了玻璃体出血并进行了玻璃体切除术，而雷珠单抗组中只有22%。关于玻璃体切除术前使用抗VEGF 药物治疗来减少术中和术后出血的临床研究结果也证明，使用抗VEGF 治疗PDR 更有益处［7］。

但是，由于DR 患者年龄普遍偏大，抗VEGF 治疗患者系统性不良反应也是一个需要考虑的重要因素。抗血小板试验协作组研究报道，雷珠单抗组发生动脉血栓栓塞事件概率为18%，PRP 治疗组发生动脉血栓栓塞事件概率为11%，雷珠单抗组发生动脉血栓栓塞事件的可能性更大［8］。因此如果从考虑避免动脉血栓栓塞因素讲，年长或有基础疾病的患者可选用（远程）光凝治疗，而对年龄较小患者可将使用抗VEGF药物治疗作为优先选项。

3 玻璃体切除术

近年来，随着PDR 护理方式的改善，特别是抗VEGF 的引入以及相应手术技术的改进， PDR 患者相关失明的发病率有所下降。但是，由于PDR 发病率居高不下，PDR 患者致密复发性玻璃体出血、视网膜附近牵引性视网膜脱离、孔源性视网膜脱离等并发症有所增加。目前临床广泛应用治疗上述并发症的手术就是玻璃体切除。通过采取玻璃体切除术，可以清除屈光介质并吸出碎片、清除纤维组织形成的支架、解除视网膜的拉伸；通过清除玻璃体血液，防止内损伤引起的视网膜脱离，从而恢复视网膜的正常解剖关系，保持眼球的完整，并为激光光凝治疗奠定基础［9］。此外，手术也可以防止视力的丧失和视野缺陷。基于眼器官自身的特点，随着医疗技术的不断发展，微切口玻璃体切除系统（MIVS）应用越来越普遍并日臻完善。

MIVS 始于上世纪70 年代，从最初的17G 玻璃体切除手术，逐渐发展为27G，甚至到29G 切除系统。目前27G作为高水准现代显微眼科手术基本步入成熟期。虽然视网膜外科医生之间对小尺寸玻璃体切除术的优势仍然存在分歧，但选择使用小尺寸玻璃体切除术系统的做法一直沿用。与传统的20G玻璃体平坦部切除术相比，MIVS 的发展有许多优势，可以自封闭经结膜创面，减轻角膜散光、巩膜切开术组织损伤、结膜瘢痕、术后炎症等。此外，强大的内照度、术中眼压稳定系统、超高速切割器和广角观看系统已经拓展了使用MIVS 的范围。对27G 和25G 系统在视网膜疾病（包括孔源性视网膜脱离、PDR等）的医疗管理进行对比，显示27G玻璃体切除术在达到相当手术效果目标情况下，使用辅助器械更少，切口缝合线也更少，而手术时间则与25G 相当。研究还显示，在PDR 患者的牵引性视网膜脱离复杂视网膜疾病中，27G 玻璃体切除系统比25G 玻璃体切除系统更具有优势［10］。此外，27G 玻切仪和玻切头借助于玻璃体切割器本身的智能化，能够自动控制眼内压，其超高切速是传统玻切设备无法企及的；它对患者视网膜、玻璃体的牵拉及扰动更小，手术更安全，而且手术快，能够极大减去患者的痛苦，提高舒适度。27G 玻璃体切除系统除了对于一些外伤以及玻璃体中瘢痕多的手术有所限制外，单纯玻璃体浑浊及出血、黄斑前黄斑裂孔、玻璃体后脱位引起的严重飞蚊症都是其较好的适应证。

需要说明的是，玻璃体切除术都是针对DR 晚期患者。除在DR 早期阶段控制血糖水平外，尚没有能够达到抑制或根治目标安全有效的眼科治疗方案。因此，对DR采取预防性保健治疗尤为重要。

4 纳米技术应用

纳米技术作为一门发展迅速的新兴学科，广泛应用于电子、生物材料、能源、环境科学、医学等领域。其在医学领域的应用主要机制是利用纳米颗粒的特性，在纳米颗粒表面形成具有针对性、可控释放、易于检测的药物转运载体，为治疗机体局部病变提供新途径，为药物研发开辟新的方向［11］。目前，利用纳米颗粒具有与视网膜色素上皮细胞上的特定受体结合的特性，使得药物能够以靶向的方式到达上皮细胞，使之很容易通过血-视网膜屏障，从而实现 DR 治疗的目标。具体作用机制是将药物囊括在纳米颗粒内或附着在纳米颗粒表面，用纳米颗粒的生化特性和降解时间来控制其释放特性。这样可以防止生物环境中肽类和蛋白质类药物的失活，提供持续和受控的药物释放、组织靶向，从而增加生物能力，减少药物不良反应。而且能使药物聚集、酶降解和化学降解减少，药物半衰期延长，还增加了水溶性和大型生物分子药物进入组织的途径［12］。

近年来，通过对纳米颗粒尺寸及电荷、物理化学和生物特性设计的变化，已经开发出用于眼科药物传送。利用聚乳酸共乙醇酸具有生物相容性、广泛降解率、无毒和非免疫原性特点，开发用于眼科治疗的药物。与玻璃体内单纯注射4 mg 游离曲安奈德（TA）相比，聚乳酸共乙醇酸微球表现出了优越的长期药理性能。在一项对弥漫性糖尿病性黄斑水肿患者治疗的小型临床研究中，单纯注射游离TA的眼睛在注射后6～12 个月未能显示出功能和解剖学上的改善。而在这种患者玻璃体内注射1 mg TA 负载聚乳酸共乙醇酸微球后，装载抗VEGF 药物的聚乳酸共乙醇酸纳米颗粒能够避免蛋白质失活和聚集的发生，6～12 个月后，患者黄斑中心厚度降低，视力增加。瓦索奇安等报道了在NPs制备中使用白蛋白作为贝伐单抗活性的稳定剂的做法。在玻璃体内注射含有贝伐单抗的白蛋白-PLGA-NPs可使玻璃体内贝伐单抗浓度保持在500 ng/mL以上8周，这是完全阻断体外血管生成所需的最小剂量［13］。这说明纳米粒用于承载阻断体外血管生成所需的最小剂量药物治疗DR是完全可行的。

5 靶向miRNAs治疗

研究表明，miRNAs 是导致糖尿病微血管并发症的潜在因素。异常表达的miRNAs 在微血管并发症的致病过程中起着关键作用。DR 的发病涉及多种机制，如炎症、氧化应激、视神经退行性变和自噬；特别是在视网膜细胞功能障碍方面，miRNAs 起决定性作用。研究证明胰腺β细胞来源的外泌体miR-15a可以通过靶向Akt3进入血液，促成视网膜Muller细胞的凋亡，这可能导致视网膜损伤［14］。研究还发现，miRNAs 还可能在含有复合物的血液中被运输；这些复合物也可以进入细胞并传递miRNAs 来抑制靶mRNA。低密度和高密度脂蛋白都可以在循环中运输miRNAs。在高密度脂蛋白的情况下，结合的miRNAs可以通过B类I型清道夫受体被受体细胞吸收并在细胞内释放，从而调节受体细胞基因表达［15］。

目前基于miRNAs 的治疗方法的研究开发主要有两种途径：抑制内源性miRNA 和miRNA 模拟物［16］。miRNA 模拟物是一种小的、化学修饰的双联RNA 分子，可以模拟内源性成熟的miRNA 分子。miRNA 模拟物和抑制剂都是已通过实验设置的大量偶联分子递送到靶组织。一项新的研究发现，miR-183 抑制剂通过下调BTG1 来灭活PI3K/Akt/VEGF 信号通路，从而抑制血管内皮细胞的增殖和血管生成，这可能是DR 的一个新的治疗靶点［17］。研究发现，msc来源的外泌体miR-222与兔糖尿病视网膜病变DR 模型中视网膜的再生变化密切相关，这表明外泌体miR-222 在视网膜组织修复过程中发挥了重要作用。未来，miRNA 模拟物和抑制剂以及外源性增加人体中某些外泌体miRNA 的含量可能是治疗DR的有效途径，研究miRNA在DR中的作用机制可能为其治疗提供新的思路。但miRNAs 及其靶基因在DR 中的具体病理生理过程仍需临床充分研究和验证［18］。

目前，对DR 患者主要治疗技术如激光光凝、玻璃体视网膜手术和玻璃体内注射抗VEGF 药物等，针对的都是DR 晚期患者［19］。此时患者的视觉功能普遍退化，而且不同程度伴有继发性并发症，如外周视力或夜视力的丧失等，以上各种治疗都难以逆转患者现有的视网膜状况。因此，寻找新的治疗途径来克服或阻止 DR 十分紧迫。纳米技术可以弥补抗VEGF 药物需要频繁注射的缺点，可以实现药物在玻璃体腔内长期精准释放的目的；而靶向miRNA 则是基于遗传基因为DR 治疗提供新的更准靶点、更高疗效。从发展和趋势看，纳米技术和靶向miRNA治疗或许代表着未来治疗DR 这一世界级顽症的现代医疗技术方向。