高葡萄糖在恶性肿瘤中的作用及机制研究进展*

张彤彤 闫涵 白嘉烜 郑大勇 李小娜

糖尿病患者人数逐年增加，预计2045 年全球糖尿病患者人数将达到7.832 亿人[1]。全球癌症的发病率和死亡率也正在迅速增加，2020 年不包括非黑色素瘤皮肤癌全球约有1 930 万例新发癌症病例以及1 000 万例癌症死亡病例[2]。随着对糖尿病发病机制、治疗药物作用机制等的认识，以及对癌症的诱导分子途径、治疗手段以及治疗药物等的了解，越来越多的证据显示了糖尿病与癌症之间存在着密切联系。

1 糖尿病与肿瘤之间的关系

糖尿病会增加患有癌症的风险，Park 等[3]人在排除有癌症病史、糖尿病诊断日期和协变量数据缺失或随访时间＜12 个月的女性后，筛选出44 541 名女性参与研究分析，从而进行研究得出结果患有2 型糖尿病可能会增加患乳腺癌的风险。此外，糖尿病可促进癌症的恶性进展，正如一项2010-2018 年在我国浙江省鄞州进行的研究结果表明糖尿病与男性的癌症死亡率显著相关[4]。

在饮食方面，低糖尿病风险的饮食可降低患有子宫内膜癌的风险[5]。而且，低糖尿病风险饮食对癌症患者生存也有一定益处。对来自8 482 名患有乳腺癌的女性进行两项大型队列研究，每2～4 年在经过验证的问卷中反复调查有关饮食和其他因素信息，诊断后低糖尿病风险饮食评分较高的女性乳腺癌特异性死亡率风险降低20%，即低糖尿病风险饮食可提升乳腺癌后生存率[6]。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，通常血中葡萄糖呈现较高的状态[7]。研究显示，高血糖可促进乳腺癌等癌症的转移。通过体外实验对高葡萄糖（high glucose，HG）的研究发现，HG 对促进多种癌症发生、发展的信号通路的至关重要，正如HG可调节结直肠癌细胞SW480 和SW620 中的IGF1R/Src/ERK、前列腺癌细胞LNCaP 中的Nrf2/ARE、软骨细胞中的AMPK 以及胰腺癌细胞PANC-1 和CFPAC-1 中的JNK 等信号通路[8-11]。

2 高葡萄糖调控肿瘤恶性进展的机制

2.1 高葡萄糖与细胞凋亡 细胞凋亡指在正常情况下细胞通过程序性死亡达到维持细胞形成和细胞死亡速率之间的稳态平衡效果[12]。HG 可抑制癌细胞凋亡，从而促进肿瘤的恶性进展。相比较在正常葡萄糖或甘露醇条件培养下的胰腺癌细胞，在HG（25 mmol）条件下的胰腺癌细胞凋亡率更少，实验结果显示HG 促进了凋亡标志物Bcl-2 的表达并抑制了Bax 的表达，由此得出结论HG 可抑制胰腺癌细胞的细胞凋亡[13]。另有研究发现，人乳腺癌MCF-7 细胞在HG 培养条件下可激活NF-κB 通路，并减少了细胞凋亡[14]。

2.2 高葡萄糖与自噬 基础自噬是通过降解蛋白质和细胞器为细胞提供能量，当面临饥饿和压力时激活自噬维持细胞代谢和生存，从而阻止细胞死亡[13，15]。研究发现HG 可调节自噬过程。Zhou 等[13]分析了110 名患者的临床数据，发现高血糖水平与胰腺癌患者的不良预后密切相关，后续研究发现相比正常葡萄糖培养条件，在HG 条件下的胰腺癌细胞系BxPc-3 和MiaPaCa-2 细胞中甾醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）的表达量更高，但自噬受到抑制；而敲低SREBP1 后自噬水平增加，即HG 通过上调SREBP1来调节自噬。

2.3 高葡萄糖与活性氧 在正常生理条件下，活性氧（ROS）的产生和清除之间维持平衡，当ROS水平超出正常水平即ROS 过度积累会促进肿瘤进展[16]。HG 条件下可通过ROS 介导的各种机制促进癌症的恶性进展。经HG 处理三种胆管癌细胞KKU-213A、KKU-213B 以及KKU-055 细胞后，细胞中的ROS 水平显著增加，并且通过ROS 信号增加肿瘤细胞的增殖与迁移能力[17]。此外，HG 也促进胰腺癌细胞增殖以及ROS 水平增加，并在应用ROS 清除剂后ROS 水平降低，p-JNK 与pc-Jun 水平也降低，即在HG 诱导胰腺癌细胞增殖的过程中，ROS 可能作为JNK 介导的信号通路的上游效应子发挥作用[11]。

2.4 高葡萄糖与上皮间充质转化 Jing 等[18]对正常子宫内膜组织和血糖水平正常的子宫内膜癌患者及糖尿病子宫内膜癌患者的肿瘤组织中E-cadherin和N-cadherin 的表达水平进行免疫组织化学分析实验，结果显示子宫内膜癌糖尿病患者的肿瘤组织中N-cadherin 的表达最多且E-cadherin 的表达最少，后续HG 培养的子宫内膜癌细胞比正常葡萄糖浓度培养的子宫内膜癌细胞E-cadherin 表达降低，N-cadherin 表达增加。此外，HG 亦可诱导结直肠癌细胞内的EMT 过程，正如Chen 等[8]通过正常条件与HG 条件下培养结直肠癌SW480 和SW620 细胞得到实验结果，HG 导致E-cadherin 的下调，并上调N-cadherin、β-连环蛋白和Vimentin 表达，即HG 诱导EMT 进程。

3 高葡萄糖促进肿瘤的恶性进展

HG 可促进多种类型肿瘤的恶性进展。HG 可促进乳腺癌细胞的运动与侵袭能力。HG 可激活丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶PP2Cδ，损伤p53 活性，从而促进MCF-7 细胞增殖、侵袭和转移[19]。此外Sun 等[20]应用MCF-7 与MDA-MB-231 两种乳腺癌细胞进行实验，发现血管紧张素原可抑制乳腺癌细胞增殖，而HG 可通过抑制血管紧张素原的表达，从而促进乳腺癌细胞增殖和转移。

有研究发现HG 可通过IGF1R/Src/ERK 信号通路促进结直肠癌SW480 与SW620 细胞增殖[8]，但是，在HG 培养基中培养后转移到正常葡萄糖浓度培养后，能够可逆地降低HG 诱导的结直肠癌细胞的较高增殖能力。

此外，HG 可增加肝癌细胞的增殖和迁移能力，以及促进其发生转移，HG 可通过上调核糖体结合蛋白1（ribosome binding protein 1，RRBP1）的表达促进HepG2 细胞的增殖和转移；而敲低E2F1显著下调HepG2 细胞中RRBP1 的mRNA 和蛋白表达水平，抑制细胞的增殖、迁移与侵袭，并证明了RRBP1/E2F1 信号轴在HG 促进HepG2 细胞的增殖和转移过程中起着重要作用[21]。

另外，HG 还可促进胆管癌和子宫内膜癌的恶性进展。在HG 培养条件下，通过调控ROS 水平促进胆管癌的进展[17]。HG 促进人子宫内膜癌细胞系Ishikawa 和RL95-2 细胞的侵袭能力增强；HG 通过上调葡萄糖转运蛋白4（glucose transport protein 4，GLUT4）的表达来刺激子宫内膜癌细胞产生EMT 以及增强其活力和侵袭能力[22]。此外，HG 还可促进膀胱癌[23]、非小细胞肺癌[24]等肿瘤的恶性进展。

4 降糖药物二甲双胍在治疗癌症中的应用

二甲双胍是治疗糖尿病的经典药物。近年来，二甲双胍也被用于癌症治疗的研究。Huang 等[25]用不同浓度二甲双胍处理MCF-7 细胞，发现随着二甲双胍浓度的增加，可降低乳腺癌细胞的细胞活性，诱导乳腺癌细胞凋亡，并扰乱乳腺癌细胞的细胞稳态。此外，二甲双胍还可抑制人非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症的发展和转移[26-27]。

二甲双胍在低浓度葡萄糖条件下具有较好的抗肿瘤效果。Tang 等[28]用二甲双胍处理卵巢癌细胞SKOV3、A2780 和ES2 细胞，结果显示卵巢癌细胞的增殖和迁移能力被抑制，促进卵巢癌细胞发生凋亡，而且二甲双胍在低葡萄糖浓度下（5 mmol）对卵巢癌细胞的抑制效果更明显。另外，在子宫内膜癌细胞系ECC-1 和Ishikawa 中，加入二甲双胍后可抑制两种细胞系的细胞生长，但是，二甲双胍在低糖条件下（1 mmol）最有效，在HG 条件下（25 mmol）对两种细胞系的治疗效果最差[29]。

另外，二甲双胍可逆转癌细胞的耐药性。正如Cai 等[30]实验表明二甲双胍可增强顺铂对HepG2 和HepG2/DDP 细胞的毒性，尤其是增强Nrf2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2）相关转录导致HepG2/DDP 耐药细胞对顺铂敏感性；Liu 等[31]构建耐药非小细胞肺癌细胞，并证明了高水平的PKM2（pyruvate kinase M2）在非小细胞肺癌细胞中诱导了对卡铂的耐药性，二甲双胍通过降低PKM2 的表达使耐卡铂的非小细胞肺癌细胞对卡铂敏感，且二甲双胍辅助治疗还可以逆转非小细胞肺癌细胞的交叉耐药性。

单独使用二甲双胍治疗小鼠的非小细胞肺癌肿瘤生长疗效不佳，但是，二甲双胍与抗肿瘤药物联合应用显示出优异的治疗效果。Zhu 等[32]单独应用小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼、单独应用二甲双胍以及联合应用安罗替尼和二甲双胍处理A549 和H460 细胞，结果发现单独应用安罗替尼和二甲双胍对非小细胞肺癌细胞有抗增殖作用，但安罗替尼和二甲双胍联合应用对非小细胞肺癌的抗增殖作用具有协同作用。两药联用导致非小细胞肺癌细胞中Bax 蛋白表达增加，而Bcl-2 的表达降低，即联合治疗可能调控Bcl-2/Bax-caspase 信号通路，并诱导细胞凋亡，安罗替尼和二甲双胍联用还可调节AMPK/mTOR 信号通路、诱导氧化应激，增强治疗非小细胞肺癌效果[32]。其他的联用研究还有：白细胞介素-15 和二甲双胍联用对治疗胰腺癌具有协同功效[33]；二甲双胍可联合顺铂治疗鼻咽癌；二甲双胍联合奥沙利铂治疗胃癌；二甲双胍联合塞来昔布治疗非小细胞肺癌；以及二甲双胍联合增强依维莫司治疗子宫颈癌[34-37]。此外，二甲双胍改善肿瘤组织氧合效应，增加肿瘤组织含氧量，从而改善放射治疗反应和患者预后的研究处于临床研究阶段，如二甲双胍治疗局部晚期宫颈癌的放疗抵抗（NCT04275713）。

5 小结

糖尿病不仅能增加患有癌症的风险，还能促进多种恶性肿瘤的恶性进展。近年来对HG 与癌症相关研究增加，HG 在癌症的发生发展中起着关键作用，其作用机制包括调控细胞凋亡、自噬、ROS、EMT 等进程。低糖饮食及降糖药物可降低癌症发生的风险和改善癌症患者的生存率。二甲双胍新辅助治疗胰腺导管腺癌正处于Ⅱ期临床研究阶段（NCT02978547）；二甲双胍治疗转移性去势抵抗性前列腺癌也在Ⅱ期临床研究阶段（NCT04926155）。二甲双胍与其他抗肿瘤治疗方案联合应用具有协同作用，并对逆转肿瘤治疗抵抗存在一定疗效。

综上所述，HG 对恶性肿瘤的发生、发展起关键作用，而降糖药物如二甲双胍在肿瘤治疗中有着较好的应用前景。