替比夫定治疗HBsAg阳性孕妇的母婴阻断效果及其影响因素分析

彭福江 张天晓 袁美蓉

乙型肝炎病毒（HBV）导致的慢性乙型肝炎（CHB）是常见病和多发病[1]。如果对HBV 阳性母亲所生新生儿不采取免疫预防措施，70%～90%的新生儿会感染HBV[2]。相关研究显示，HBV 阳性孕妇所生新生儿联合免疫后仍有5%～10%感染HBV[3-4]。如果孕妇HBV-DNA＞2×106IU/mL，母婴传播率可以高达20%以上[5-7]。对乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性孕妇实施科学的母婴阻断策略，减少新发感染是当前我国控制CHB 面临的主要工作。欧洲肝病研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）及我国《慢性乙肝防治指南（2019 年版）》均建议HBV-DNA＞2×105IU/mL 的孕妇进行抗病毒治疗以降低HBV 母婴传播的发生风险，减少新发HBV 感染者[8-9]。替比夫定片（LdT）是由诺华公司生产的一种核苷类似物，它主要的药理作用是通过抑制HBV-DNA 聚合酶的活性来抑制HBV 的复制，可以减少HBsAg 阳性孕妇的母婴传播风险[10]。临床研究表明，HBsAg 阳性孕妇HBV定量与新生儿母婴传播的关系还待进一步的观察与阐述。因此本研究探讨LdT 治疗HBsAg 阳性孕妇的母婴阻断效果及其影响因素，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取东莞市长安医院于2018 年1 月-2021 年10 月收治的HBsAg 阳性孕妇81 例。纳入标准：HBsAg 阳性且HBV-DNA≥2×105IU/mL 孕妇。排除标准：精神疾病；意识不清；认知障碍；恶性肿瘤；其他感染性疾病。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。孕妇签署本研究知情同意书。

1.2 方法 孕妇从孕期第24～28 周开始LdT（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20070028，规格：600 mg）抗病毒治疗，0.6 g/次，1 次/d，直至分娩停药（孕前为CHB 患者则产后继续用药）。新生儿出生12 h 内给均予以乙型肝炎免疫球蛋白100 U、重组酵母乙型肝炎疫苗每针次10 μg，1 个月后、6 个月后接种第2 针、第3 针乙型肝炎疫苗。

1.3 观察指标及评价标准（1）孕妇妊娠期间及生产后定期检测肝功能、肾功能、肌酸激酶（CK）、HBV-DNA、乙肝两对半定量、上腹部彩超，定期产检。于婴儿5～12 个月龄时检测HBsAg，阴性判定为母婴阻断成功，HBsAg 阳性则判定为母婴阻断失败[13]。记录81 例婴儿母婴传播阻断情况。（2）LdT治疗HBsAg 阳性孕妇的母婴阻断效果及其影响因素分析：总结可能的危险因素，记为自变量，包括年龄、分娩史、孕妇HBV-DNA、吸烟、饮酒、涂抹指甲油、用药时间、规律产检等，将母婴传播阻断效果记为应变量，分析自变量对应变量的影响。其中孕妇用药低于3 个月，表示用药时间短。HBVDNA＞108IU/mL 定义为高载量。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0 进行统计学分析，计数资料用率（%）描述，两组间比较采用χ2检验；用logistic 回归分析母婴传播阻断效果的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 81 例婴儿母婴传播阻断情况 81 例婴儿中，HBsAg 阳性4 例，阳性率为4.94%（4/81），HBsAg阴性77 例，阴性率为95.06%（77/81），即LdT 治疗CHB 妊娠患者的母婴阻断成功率为95.06%。

2.2 母婴阻断成功与否可能影响因素的分析 母婴阻断失败组与母婴阻断成功组孕妇HBV-DNA 高载量、用药时间短、前置胎盘、早产、胎盘早剥比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、分娩史、吸烟、饮酒、涂抹指甲油、规律产检比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 母婴阻断成功与否可能影响因素[例（%）]

表1 （续）

2.3 母婴阻断失败危险因素分析 将危险因素作为自变量并进行赋值，将母婴传播阻断成功与否（失败=1，成功=0）作为应变量，孕妇HBV-DNA 高载量、用药时间短、前置胎盘、早产、胎盘早剥均赋值为1。logistic 回归分析显示，孕妇HBV-DNA高载量、用药时间短、前置胎盘、早产、胎盘早剥均是HBsAg 阳性孕妇母婴阻断成功的危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 logistic回归分析

3 讨论

HBV 感染在临床上的发生率较高，我国育龄期HBV 感染人群高达8.16%，有资料显示母体HBV-DNA＞108copies/mL，新生儿出生后易发生不良事件[11-14]。

LdT 是经FDA 批准CHB 抗病毒治疗的药物之一。有研究指出，LdT 治疗HBsAg 阳性孕妇效果较好，但对母婴阻断成功率尚不清楚[15-16]。随着LdT纳入国家药物集采目录，其价格下降及药物易及性增加，本院近年应用LdT 进行母婴阻断也逐渐增多，故对其阻断效果及影响因素进行探究。

本研究显示，81 例婴儿中，HBsAg 阳性率为4.94%（4/81），HBsAg 阴性率为95.06%（77/81），提示LdT 治疗HBsAg 阳性孕妇的母婴阻断成功率较高。两组HBV-DNA 高载量、用药时间短、前置胎盘、早产、胎盘早剥比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示HBsAg 阳性孕妇抗病毒治疗是否减少母婴传播风险，评估指标可考虑孕妇HBV-DNA载量、用药时间、妊娠并发症、妊娠结局。经单因素分析结果显示，孕妇HBV-DNA 高载量、用药时间短、前置胎盘、早产、胎盘早剥均与HBsAg 阳性孕妇母婴阻断失败有关。研究表明，阻断失败与母体HBV-DNA 高载量有明确的相关性[17-18]。当患者HBV-DNA 高载量并伴有转氨酶等肝功能指标的升高时，是抗病毒治疗的最好时期，但HBsAg 阳性孕妇母婴阻断传播何时启动抗病毒治疗目前存在一定争议[19-20]。考虑到LdT 抗HBV 作用较一线药物恩替卡韦（ETV）弱，且以我国指南推荐意见为重，本院门诊多推荐在孕24～28 周开始抗病毒治疗。但本研究入选病例也有在孕34 周才来就诊，接受抗病毒治疗，导致阻断结局不好。因此，在临床工作中，还要加强宣教沟通，HBsAg 阳性孕妇启动抗病毒治疗时机不能过晚。此外，有临床研究发现，胎盘早剥发生时，羊水可以通过子宫开放的血管进入母亲血液循环，导致母婴阻断失败[21]。故根据此研究发现和本研究结果推测，严重妊娠并发症和不良妊娠结局会影响HBsAg 阳性孕妇的母婴阻断成功率。

综上所述，LdT 治疗HBsAg 阳性孕妇的母婴阻断成功率较高，孕妇HBV-DNA 高载量、用药时间短、前置胎盘、早产、胎盘早剥均与HBsAg 阳性孕妇母婴阻断失败有关。