3D打印个体化骨科内植物的临床应用与研究进展

路康，李洁，唐翔宇，孙丽琴，罗凯，项毅

在骨科疾病中，骨肿瘤、严重创伤、骨折不愈合、感染、关节置换等原因引起的骨缺损均需要进行骨移植或人工材料的植入，以保全骨与关节的功能完整性。既往绝大多数骨科内植物使用的是预制的不同型号的人工铸造假体或内植物，术者需要在术前进行影像学测量、假体型号预估或术中对植入物进行塑形、试模等操作，以达到完美的解剖学和生物力学契合度。随着近年来医学影像技术和数字化技术快速发展，生成患者自身解剖结构的数字化虚拟模型变得非常简单，实现骨科个体化3D打印内植物。

1 3D打印技术概述

3D 打印技术，又称快速成型技术或增材制造技术，是一项在三维数字模型数据的基础上，将塑料或金属等材料分层沉积、逐层堆叠累积进而制造三维实体的技术[1]。3D 打印除了在制造业中发挥巨大作用，在医疗行业也逐渐兴起，用于骨科、口腔科、颌面外科、整形外科等领域的3D 打印技术已经展现出其独特的优势和潜力，未来甚至可以人工合成人体组织器官用以器官移植[2]。

3D 打印技术主要包括选择性激光烧结（selective laser sintering,SLS）、选择性激光熔化成形（selective laser melting,SLM）、熔融沉积成形（fused deposition modeling,FDM）、光固化立体印刷（stereo lithography appearance,SLA）、叠层实体制造（laminated object manufacturing,LOM）、选择性电子束熔炼（selective electron beam melting,SEB）等技术。

3D 打印基本流程是：通过逆向工程软件（Mimics、E3D、Geomagic、Imageware 等），对医学影像学资料进行分析并数字化处理，建立3D模型，再将模型数据导入3D 打印机，分层切片打印并进行后处理，最后得到想要的产品。

2 3D打印材料

基于不同的打印技术，打印材料的选择也有所不同，常用的3D 打印材料有金属粉末、聚合物、复合材料、光敏树脂及陶瓷材料等[3-4]。

3D 打印骨科内植物最常用的是SLS 技术，使用的材料一般是钛合金、纯钛、钴铬钼合金等金属粉末[5]。钛金属用于骨科内植物已有数十年历史，其组织相容性和安全性是毋庸置疑的。近年来，直接金属激光烧结和激光固化方式打印钛板的应用越来越多。兔模型体内实验显示，使用3D 打印钛内植物和传统制造钛内植物的生物安全性相当[6]。另外，多孔钛植入物被认为更能促进骨形成，Zhang等[7]发现，采用SLM 制备的多孔钛合金内植物，其孔隙大小的变化对成骨的影响非常显著，并推荐孔隙大小为600～700 μm、孔隙率为70%时，3D 打印钛内植物具有最佳的骨形成能力。当然，在推荐值内的适用孔隙度应根据特定的承重条件进行设计。

近年来，各种有机高分子材料被用于3D 打印治疗骨缺损中，其原理是利用3D 打印的可诱导骨再生的支架，提高骨-假体界面的骨整合能力和生物相容性[8-10]；此种材料具备在体内安全降解的能力，在骨组织工程学中提供了比金属更具潜力的优势[11]。3D 打印的多孔羟基磷灰石支架[12-13]、聚乳酸乙醇酸共聚物/硫酸钙支架[14]、填充聚（谷氨酸）改性纤维素纳米晶体的聚ε-己内酯支架[15]、经镁离子螯合的聚多巴胺表面活化的聚醚醚酮（polyether-ether-ketone,PEEK）支架[16]、氧化石墨烯纳米支架[17]在体外实验中均表现出特有的骨整合能力。Babilotte 等[18]将医用级聚乳酸-乙醇酸与羟基磷灰石纳米颗粒混合，通过融合沉积打印方式制造多孔复合支架进行动物实验发现，该材料生物相容性好，并且可以促进骨细胞分化、维持细胞增殖，适用于骨组织工程材料。Minto 等[19]使用3D 打印的聚乳酸和羟基磷灰石复合材料，成功作为骨替代物重建了兔桡骨骨缺损，虽然这种植入物的骨再生力弱于骨移植组，但在大量骨缺损的情况下就成为一种不错的选择。

3D打印内植物不仅具有复杂的结构和优异的生物学性能，其打印结构的表面性质也需满足某些特定的要求，将3D打印与传统表面修饰技术相结合，可以在不改变材料三维结构的基础上调控其表面生物化学性质，从而赋予3D打印内植物表面新的功能，如生物相容性、抗菌性、细胞黏附性、亲水性和抗雾性能等。也有研究者通过优化3D 打印假体的表面涂层，使其在预防假体感染[20]、促进骨愈合[21]和增强骨整合[22-23]方面发挥积极作用。

3D 打印所用的树脂、玻璃等材料一般用于打印解剖模型，使术者全方位了解病变解剖关系，制定详细的手术计划，进行实施手术前的手术预演和术中手术导航，达到缩短手术用时的目的[24-25]。

3 3D打印内植物在骨科领域应用的最新进展

在骨科领域，内植物的应用非常广泛，工作中常常会面临个体解剖差异、骨缺损或截骨范围各异、发育畸形等特殊情况，用标准化的内植物往往难以对不同个体进行完美匹配，基于3D 打印技术与计算机辅助设计（computer aided design,CAD）技术，以金属合金或高分子材料为原料，可生产完全针对个体化的内植物[26-27]，其机械性能（强度和弹性模量）非常类似于天然骨骼并可抑制骨植入物中的应力屏蔽效应[28]，有助于促进患者骨骼的生长修复和功能恢复。

3.1 3D打印技术在骨盆疾病中的应用

近年来，3D 打印内植物和器械越来越多地被用于骨盆及髋关节骨缺损手术中，并取得良好的效果[29-30]。

在骨盆骨缺损的手术治疗中，为了恢复骨盆的稳定及力学的轴向传导，常需要进行骨盆重建，在半骨盆重建术后，如果普通模块化半骨盆假体出现无菌性松动和骨折时，用3D 打印的个体化半骨盆假体进行翻修可重建稳定的骨盆环[31]。有研究者结合定制假体的设计经验和对骨盆生物力学特性的理解，提出新的用于翻修手术的骨盆缺损分类，并在手术中进行实践，有望在临床实践中系统性地提高假体设计和手术的效率[32]。

3D打印技术在髋臼骨缺损修复方面也有较多研究。Goriainov 等[33]对19 例接受3D 打印的髋臼假体植入治疗巨大髋臼缺损的患者进行回顾性分析，结果显示假体植入均非常成功，髋关节功能均得到有效恢复。有个案研究报道[34]，对全髋关节置换失败后髋臼伴骨盆不连续的患者，定制3D 打印髋臼钛板植入结合髋臼基底嵌塞移植是治疗髋臼骨缺损的一个很好的选择。另外一组研究采用“两阶段定制”翻修术，在翻修手术的第一阶段，行清创术后放置3D打印的抗生素垫片，在感染控制后的第二阶段，3D打印假体用以修复残留的骨缺损，这种“两阶段定制”的全髋关节翻修术治疗假体周围感染和股骨节段缺损可以获得满意的髋关节功能，并且没有发现术后早期并发症[35]。

3D打印技术还可应用于儿童先天性髋关节发育异常的外科治疗中，儿童经髋臼截骨术后，3D定制打印假体可以提供最佳的骨盆环重建和满意的髋关节功能[36]。除了在3D 打印内植物方面的应用，髋臼发育不良型脑瘫儿童髋关节脱位存在多样性，借助3D打印的个体化模型对髋关节脱位做出准确的判断，有助于选择最合适的手术方法并评估治疗效果[37]。

3.2 3D打印技术在髋膝关节置换术中的应用

在关节外科，髋膝关节置换是治疗各种原因引起的终末期髋膝关节的有效方法，目前不同材质的传统人工假体植入得到了广泛的临床认可，而3D 打印假体在临床中的应用和研究也逐年增多。一例69岁髋关节发育不良导致的髋关节炎患者，接受3D 打印的整体式定制髋臼假体植入术，获得了满意的髋关节旋转功能和骨缺损重建效果[38]。有研究者使用3D 打印个体化膝关节假体行全膝关节置换术[39]和单髁膝关节置换术[40]，准确地恢复每位患者的股骨和胫骨形态，更好地恢复了自然的膝关节运动功能。然而，出于技术的复杂性和成本的考虑，3D打印技术更多用于髋膝关节置换翻修手术[41-46]。除此之外，3D打印的个体化手术辅助工具得到越来越多的关节外科医师关注，如截骨导板[47-48]、解剖模型[49]等。

3.3 3D打印技术在足踝外科的应用

足部和踝关节畸形可同时发生在多个平面，创伤或手术造成的骨缺损会增加二次手术矫正修复的难度，三维打印技术为解决复杂的足部和踝关节伤病提供了一条新途径。

由创伤、骨坏死、感染、肿瘤、畸形矫正后及全踝置换术失败后引起的踝关节临界骨缺损在治疗上仍是一个难题。有研究表明[50]，利用3D 打印金属内植物对足踝临界骨缺损进行修复，74%患者1 年内无需再次手术，感染率小于大量骨移植病例，同时提醒外科医师，对于伴神经病变的踝关节骨缺损，术后翻修或截肢的机会大，术前要谨慎评估。而在严重距骨破坏或缺失的病例中，个体化定制的3D 打印全距骨植入已成功地成为关节融合术或截肢的替代方法[51]。距骨缺血性坏死后严重骨丢失和塌陷是足踝外科的一个重要挑战，3D 打印钛笼可提供一个强大的机械结构，在关节融合过程中抵抗塌陷和下沉[52]。Hussain[53]报道1 例73 岁女性特发性距骨坏死患者，根据其对侧健康肢体CT 扫描获得的距骨镜像，制作了一个患者特有的定制距骨假体并植入，获得良好临床效果。陆军军医大学第一附属医院对8 例距骨塌陷患者实施了3D 打印钛合金（Ti6Al4V）距骨和钴铬钼（co-cr-mo）合金的距骨外侧关节面假体植入，影像学复查显示所有患者假体位置稳定，无沉降迹象，无需二次踝关节融合或翻修[54]。对于感染引起的踝关节大块骨缺损，有个案报道显示，3D打印的距骨钛钉对于踝关节感染的二次翻修手术效果满意[55]。

在跟骨肿瘤、严重创伤和感染等疾病引起的跟骨骨缺损的治疗中，也有3D打印技术的应用报道，如全跟骨切除后使用定制的3D 打印假体进行重建[56]，3D打印钛合金假体对大面积胫跟骨关节骨缺损进行修复等[57]，均显示出积极的临床作用。其他的非内植物研究主要是3D 打印跟骨模型及术中截骨导板，用以辅助跟骨骨折的手术治疗[58-59]。

3.4 3D打印技术在脊柱外科的应用

3D 打印技术在脊柱外科中的应用也尤为广泛，比如定制人工椎体或椎间融合器用于椎体切除和脊柱融合手术[60-61]，打印解剖模型对患者及保健人员进行宣教、外科医师手术技巧训练、术前规划[62]，打印术中辅助工具用以辅助椎弓根螺钉置入[63]。

人工椎体在椎体切除术后早期主要起支撑作用，后期能达到骨质融合稳定脊柱的目的。Siu 等[64]报道了1例74岁的L2-L3骨质疏松性骨折患者，她接受了3D 打印钛合金人工椎体植入术，在内植物匹配度和椎间盘缺损修复方面取得了显著的成功。3D定制假体也为脊柱肿瘤整块切除后的重建提供了一种可行的方案，北京大学第三医院的一项研究显示，胸腰椎肿瘤整块切除后植入3D 打印的人工椎体，可以提供良好的脊柱稳定性，术后3D 打印的假体下沉发生率低[65]，虽然其安全性和有效性需要长期的随访研究，但以追求最佳的骨整合和较低的假体相关并发症风险而言，该技术的广泛使用被认为是一个很好的方向。

椎间融合器的目的是支撑脊柱轴向骨骼，促进椎体间骨融合。目前，大多数椎间融合器（cage）由钛合金或PEEK 材料制成，内有人工骨或自体骨。相比而言，PEEK 材料的弹性模量更接近于人体骨，其在融合接触面积方面优于钛合金，但增加了下沉的风险[66]，所以目前钛合金融合器使用更为广泛。Mokawem 等[67]对93 例需要椎间融合器植入的患者实施了3D 打印钛cage 植入，显示出良好的融合效果。一种新型3D 打印钛锁定cage 被用于寰枢前路固定融合术，不仅在骨-假体界面表现出明显的骨整合效果，同时假体无明显下沉，在生物力学上与传统手术无显著差异[68]。然而，3D 打印内植物与常规内植物的骨整合能力和生物力学的优劣还需长期观察研究，至少对于解剖学存在明显差异的个体来说，3D打印的定制内植物应该是更好的选择[69]。

3.5 3D打印技术在骨肿瘤中的应用

3D打印技术在骨肿瘤疾病中的应用主要是肿瘤切除后的骨缺损修复，3D 打印的植入物可以取代传统的肿瘤假体和自体骨移植，从而实现骨重建的个性化。很多研究已经表明，四肢、骨盆、脊柱的肿瘤性骨缺损均可被3D 打印的个性化假体修复[70-71]。北京大学人民医院利用定制的3D 打印的大型假体对14 例肱骨远端或尺骨近端肿瘤患者行肿瘤切除半关节成形术，未发现无菌性松动、结构失稳、感染、异位骨化或退行性关节炎等并发症[72]。3D 打印多孔假体联合自体移植可以为胫骨、股骨的骨巨细胞瘤切除后的骨缺损提供足够的机械支撑[73-77]。

骨肿瘤切除后的骨缺损往往较大，骨再生作为最优的治疗方案一直是关注热点，目前最有前景的研究的是利用生物可降解材料进行生物骨重建，3D打印的个体特异性可生物降解的医用级聚己内酯磷酸三钙支架，作为骨引导支架被用来治疗骨缺损，表现出良好的生物相容性和骨传导性能力[78]。另一项基础研究表明，自组装肽（self-assembling peptides,SAPs）可以作为细胞外基质促进成骨和血管生成，聚己内酯（polycaprolactone,PCL）是制造骨组织工程支架的常用材料，将骨髓间充质干细胞种植在3D 打印的PCL 和SAPs 支架中对骨缺损治疗可能存在积极意义[79]。

4 3D打印技术面临的问题及展望

3D打印的技术原理允许制造具有任何复杂形状的个体化定制内植物，这是传统制造技术不可比拟的。3D打印技术还可以修改植入物的孔隙度和孔径大小，可定制内植物的弹性模量，可使其与患者的骨骼相媲美，从而进一步减少应力屏蔽问题。但是3D打印在骨科内植物的临床应用尚属起步阶段，有非常多的问题亟待解决：①3D 打印技术整个环节涉及多个专业软件，需要专门的技术人员进行操作，这些人员往往是技术工程师，缺乏医疗背景，3D打印内植物的设计阶段，需要外科医师与之充分沟通，方能得到最适合的成品；②3D 打印内植物是个体化定制的过程，需要对患者的影像学资料进行后处理，经过设计、建立模型、修饰等，这需要数小时到几天的时间，不适应急诊手术；③在需要内植物的手术过程中，往往需要截骨或切除病变组织，外科医师术中可能面临与术前规划有偏差的情况，这时3D 打印的内植物可能无法完美匹配，会使得手术效果大打折扣；④3D打印技术是将原材料逐层打印并黏合在一起，制造生产出来的模型机械强度、抗疲劳性是否能满足骨科生物力学需求还需要长期的临床观察研究；⑤目前的3D打印技术经济成本高，加重了患者负担，同时设备要求高，规模较小的医院难以开展，临床广泛推广应用需要一个漫长的过程。

对骨科医师而言，很多已经非常成熟的、经济的治疗方法依然是当下的主流，考虑到3D 打印的经济成本和收益及材料因素和手术学习曲线等相关的各种风险，目前3D 打印技术可能对复杂的或非典型疾病病例更有价值。当然，个体化治疗是骨科的一个重要发展方向，随着3D打印技术与医学的深入融合，很多问题被不断解决，3D 打印在骨科内植物的应用具有非常广阔的前景。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突