乳腺癌分子亚型的影像学研究进展

刘璐璐，李 军（通信作者）

（1滨州医学院医学影像学院 山东 烟台 264003）

（2滨州医学院烟台附属医院医学影像科 山东 烟台 264100）

乳腺癌是女性群体中居于首位的恶性肿瘤，它是一组多样的疾病，由广泛的分子和遗传亚型组成，在过去的二十多年里，乳腺癌分类的重组已经进行，从组织病理学的Ologic亚型到基因表达建立的分子分类，这些亚型在其临床行为和影像学模式上表现出显著的差异[1-2]。

近年来，我们逐渐意识到早期识别乳腺癌对临床结局有实质性的影响，而乳腺成像在乳腺癌患者的检测、分期和随访中起着主导作用。虽然经皮乳腺肿块活检的组织病理学特征是乳腺癌分子亚型分类诊断的金标准，但活检具有侵入性、取样组织较局限而不能代表整体病变组织，且可重复性差，我们希望寻求一种无创性诊断可以轻松和快速地解释疾病过程，因此乳腺癌分型分析正朝着非侵入性诊断程序的方向发展。这强调了影像科医师对乳腺癌分子亚型充分了解的重要性，但对乳腺癌分子亚型的成像评估可能显示出较为复杂的情况，因为它需要综合考虑多种影像学检查的成像特征。近年来已有学者从乳腺癌的不同影像学检查中提取特征，与其分子分型进行相关性分析，本文将对乳腺癌分子分型与多种影像学的相关性研究进展进行综述。

1 乳腺癌免疫组化分子亚型分析

乳腺癌的异质性与多种激素受体相关，参考2017年St.Gallen国际乳腺癌专家共识[3]，临床一般根据雌激素受体ER、孕激素受体PR、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及Ki-67将乳腺癌分为四个亚型：Luminal A型[ER（+）和/或PR（+）、HER-2（-）、Ki-67低表达；（2）Luminal B型，包括HER-2（-）型[ER（+）和/或PR（+）、HER-2（-）、Ki-67高表达]和HER-2（+）型[ER（+）和/或PR（+）、HER-2（+）、Ki-67任何水平]；HER-2过表达型[ER（-）且PR（-）、HER-2（+）、Ki-67任何水平]；三阴型[ER、PR及HER-2均（-）]。

2 各亚型乳腺癌的治疗及预后

①Luminal型属于激素敏感型乳腺癌，对内分泌治疗有效[4-5]。Luminal A型Ki-67低表达代表肿瘤细胞处于较低的增殖水平，因而预后较好，可不需化疗；Luminal B型预后差于Luminal A型，较Luminal A型易腋窝淋巴结转移及复发，一般需联合化疗，HER-2阳性时再联合抗HER-2治疗；②HER-2过表达型，采用手术加化疗联合抗HER-2靶向治疗，尽管如此，该型恶性程度较高，较早出现腋窝淋巴结转移且复发率高，预后差；③三阴型乳腺癌内分泌及靶向治疗均无效，新的治疗药物尚在研发试验阶段，目前依赖化疗，且肿瘤侵袭性高且易复发及转移，预后最差。

综上所述，乳腺癌分子分型决定了术后治疗方案的选择，是乳腺癌患者疗效及预后分期评估的重要依据。因此，有意义对乳腺癌分子分型进行深入研究，获取术前尽早诊断乳腺癌分子分型的方法，为临床精准化治疗提供依据。

3 不同影像学检查特征与乳腺癌分子分型相关性

3.1 超声成像

不同分子亚型乳腺癌超声图像的差异主要表现在肿块大小、边缘光滑度、回声特点、有无钙化以及血流、造影灌注特征方面。①有研究表明[6]，Luminal型乳腺癌患者的肿块大小通常较小，小于三阴型和HER-2阳性型，边缘多不规则、血供不丰富。Liu等[7]报道与其他分型相比，边缘毛刺征在Luminal A型患者中更常见，并且较多出现后方回声衰减。超声造影呈向心性增强，增强后边界不清晰，Kraby等[8]研究表明Luminal型乳腺癌病灶中微血管的密度较低，因此超声造影时常表现出低灌注状态。②HER-2过表达型典型超声表现为边缘毛糙、内部微钙化、后方回声增强，有研究表明[9]其边缘毛刺征甚至比Luminal型更为常见，并且由于HER-2基因与血管内皮生长因子（VEGF）的表达呈正相关，因而彩色多普勒超声显示其血流信号丰富（血流Alder分级以Ⅱ～Ⅲ级为主），超声造影后表现为边界欠清晰。此外，VEGF高表达形成新生血管的生长速度由肿瘤周边向中心递减，所以中心区在超声造影时易表现为低灌注或出现灌注缺损区，也可能与肿瘤生长过快有关，这也与较大肿瘤更易出现灌注缺损相一致。③三阴型乳腺癌虽恶性程度高，但超声表现多有明确的边界，形状较为规则，多为分叶或微分叶状边缘，少见钙化，血供较少，有研究表明[10]三阴型乳腺癌肿块内部可有坏死区出现，因此后方回声可见增强。超声造影增强后边界清晰，形态较规则，这是三阴型乳腺癌区别于其他亚型的特征性表现。

超声是乳腺癌筛查的重要手段，不同分子亚型乳腺癌在超声表现不尽相同，多项研究显示部分差异有统计学意义，但仍有特征重叠相似之处，还有待引入其他参数进一步论证。

3.2 钼靶成像

钼靶成像是乳腺独有的检查方法。与超声类似，乳腺癌病灶在钼靶成像中多边界不清，典型者表现为边缘“毛刺征”、伴有微小钙化及簇状微钙化。既往有学者提取钼靶图像中的放射性特征，其分析结果显示[13]：乳腺癌钼靶成像特征与其分子分型存在相关性。

不同分子亚型乳腺癌的钼靶表现中密度多很难看出明显区别，其差异化体现在边界、钙化及结构扭曲等方面。①Luminal A型乳腺癌钼靶成像多表现为形态不规则的高密度影，甚至边缘毛刺征，这点与超声一致；②Luminal B型与Luminal A型表现类似，较难区分，并且早期往往只表现为腺体结构的扭曲，其HER-2（+）者可出现簇状钙化[11]；③HER-2过表达型乳腺癌钼靶钙化的检出率高于其他亚型，并且多为短线状、分枝状或多态分布的微钙化[11-12]；微钙化并不一定是HER-2过表达型乳腺癌，但可能性高于其他类型[13]。④三阴型乳腺癌区别于其他亚型，多边界清晰且体积较大，多形态不对称，多不伴特征性钙化[14-15]，并且三阴型乳腺癌钼靶的检出率高于其他分型。

钼靶对乳腺癌的微钙化及腺体结构的扭曲较为敏感，对于乳腺癌分子分型的研究也应从此处着手，结合形态、边界特点，以及联合超声两种简便、无创的影像学检查方式同时应用更有助于提高乳腺癌分子分型诊断的准确性。

3.3 MRI成像

MRI对乳腺癌检测的灵敏度较高，不同亚型乳腺癌MRI表现鉴别要点为肿块的大小、形态、边缘或内部强化特点、表观弥散系数（ADC值）、反映新生血管情况的参数[微血管密度（MVD）计数及血管内皮生长因子（VEGF）水平]，以及反映微血管灌注情况的动态增强磁共振成像定量参数[容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞间隙容积比（Ve）]。①Luminal型乳腺癌MRI多表现为形态不规、边缘毛糙、磁共振增强图像易显示为不均匀强化为主[16]；周晓军等的研究表明[17]Luminal型的ADC值、Ktrans值、Kep值较低，MVD、VEGF水平均明显低于其他亚型。②HER-2过表达型乳腺癌磁共振增强图像表现多为形态及边缘不规则、多灶性肿块，动态增强磁共振时出现线性或段样不均匀强化[18-19]，MVD、VEGF水平均高于Luminal型但明显低于三阴型，且MVD水平与Ktrans值呈正相关[16]。③ 多项研究显示[19-20]三阴型乳腺癌更易表现为单发的圆形或椭圆形规则肿块、直径往往大于2 cm、磁共振增强图像边缘强化明显，常表现为T2加权像高信号，而VEGF及MVD水平均高于其他亚型、ADC值及Ve值均低于其他亚型。

通过对动态增强磁共振参数进行分析比较，对乳腺癌血流灌注情况作出评价，运用于乳腺癌分子分型的诊断，该方法在国内刚刚开始实行，并且尚需结合其他影像学信息共同实现。

3.4 代谢成像

乳腺癌代谢成像是监测肿瘤细胞代谢异常的分子影像学检查方法，目前，临床常采用18F-FDG PET/CT显像技术，测定18F-FDG PET/CT显像原发灶最大标准化吸收值（maximum standardizeduptake value，SUVmax）对乳腺肿瘤进行定性和半定量评估，大量研究[21-25]证实代谢参数SUVmax与乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki-67表达存在不同程度相关性。Basu等[26]研究了三阴型乳腺癌两个时间点测量的SUVmax，他们发现，三阴型乳腺癌原发灶的SUVmax值较其他亚型高，更具生物侵袭性的肿瘤中具有更大的SUV值。除外三阴型，HER-2（+）乳腺癌显示出明显更高的SUV值，SUVmax可能与Ki-67表达呈正相关。更有研究表明[27]，Luminal A型的SUVmax在各亚型中最低，SUVmax是鉴别Luminal A型乳腺癌的独立预测因子。因此，FDG PET/CT表现可能有助于鉴别Luminal A型与非Luminal A型乳腺癌。另外，也有关于其他代谢参数的研究，例如Chen等[24]发现糖酵解总量（TLG）在各分型中存在差异，而肿瘤代谢体积（MTV）无明显差异。

常规的乳腺癌影像学检查方法包括超声、乳腺X射线摄影、乳腺MRI，但难以评判治疗后改变和肿瘤复发；近年来，超声、MRI通过组织多普勒成像、灌注加权成像等方面的研究，以及研发新型具有组织、分子特异性的造影剂等方式逐渐向功能性和分子诊断水平深入，但目前在分子影像学领域，18F-FDG PET/CT无疑是最成熟的技术。国内外已有相关的不少研究，但各研究作者间尚存在争议，期待更多学者进一步的研究证实。

3.5 热层析成像

热层析成像是我国带头研发的一种功能影像学检查技术，不同于以往对病灶结构影像学改变的观察，是拟合体内温度在体表的热分布图从而了解肿瘤的代谢情况。机体发生病变时其代谢改变应是先于结构改变的，所以热层析成像可用于乳腺癌的早期发现和诊断。通过热层析成像仪提取病灶不同深度的热强度信息，在经典的Pennes生物传热方程基础上建立生物传热模型，得到热强度随深度变化的曲线即热层析曲线，恶性病变对应曲线角度高于正常乳腺和乳腺良性病变[28]。目前国内外相关研究较少，国内有学者研究表明[29]，Lumian A型曲线角度约30°，HER-2过度表达型和三阴型曲线角度约30°～45°，基本与其相应分型的侵袭强弱相一致。据此目前热层析曲线大概可以为乳腺癌各个分子亚型的鉴别提供一些依据。

热层析技术能检测出机体因生理或病理情况导致的约0.05℃的微小温度变化，目前尚处于大数据摸索阶段，但其能无接触、无创伤辐射、实时、动态探测乳腺癌细胞在生物体内的生长趋势及其特征，能比超声能更早发现更小的乳腺癌病变，仍能为乳腺癌的临床个体化诊疗提供依据，因而具有良好的研究前景。

4 结语

不同乳腺癌患者自身ER、PR、HER-2及Ki-67表达不同，影像学表现也不尽相同，临床诊疗途径及预后转归差异明显。近年来也不断有关于乳腺癌分子分型的影像学特征的新的研究成果出现，通过各种模式分析研究乳腺癌分子分型与超声、钼靶、MRI及代谢成像、热层析成像的相关性，以期待达到早期、无创性预测乳腺癌分子分型的目的，从而指导临床尽早实施精准化治疗，改善乳腺癌患者预后。但目前一系列相关研究仍不完善，未来还面临诸多挑战。