试论在慢性心力衰竭中“痰”的生物学基础

郝英良 张启明

心力衰竭(heart failure,HF),简称心衰,是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征[1]。从痰论治心力衰竭是在传统的益气养阴、活血利水的治疗基础上近年提出的辨证治疗方法,本文将从中医理论与生物医学相结合着手,试论在慢性心力衰竭中痰的生物学基础。

1 慢性心力衰竭可视作心脏的主血脉功能衰竭

传统中医学已有对心脏的解剖认知,如《难经·四十二难》对心脏的描述“心重十二两,中有七孔三毛,盛精汁三合”,《十四经发挥》有“心……居肺下膈上,附着于脊之第五椎”,与现代生物医学认识的心脏解剖相当。同时传统中医对心脏的功能提出了“主藏神”“心主身之血脉”的论断,对于心脏的功能衰退表现《灵枢·天年》提到“六十岁,心气始衰,若忧悲,血气懈惰,故好卧”,指出了心气虚衰会使气血运行乏力,表现为“好卧”即运动量的下降,具体表现在心力衰竭就是按活动量评价的纽约心功能分级下降。

基于以上论述,可将心脏的功能分为主血脉功能与主藏神功能两种,其中主血脉功能主要是由心脏及脉管系统执行的。故慢性心力衰竭可视作中医心脏的主血脉功能发生衰竭,而主血脉功能的衰竭主要是心脏主血脉功能的执行结构即心脏发生改变引起的,因此,本文对慢性心力衰竭中痰的对照寻找主要从心血管系统入手。

2 痰贯穿于慢性心力衰竭病程始终

《金匮要略》提出心系疾病病机即“阳微阴弦”,指出心病是在心气、心阳虚衰的基础上痰、饮等阴寒之邪上犯引起的;其中痰饮一篇中提到的“咳逆倚息,短气不得卧,其形如肿”,恰如心力衰竭时见到的端坐呼吸、肢体水肿,“膈上病痰,满喘咳吐”,正如心力衰竭时见到的胸闷、咳嗽、咳痰,对“心水”的描述“其身重而少气,不得卧”更是心衰时呼吸困难、端坐呼吸的典型表现。

现代痰理论逐渐发展,认为痰、伏痰在心病发生发展中有着重要作用[2-3]。随着近代对心衰疾病过程的认识加深,逐渐认识到痰贯穿于心衰始终,并非局限于终末阶段,进而提出痰是心力衰竭的基本病机之一。其中痰在心衰病程初期即可出现,在心衰急性发作时作为主要矛盾表现出来并与心衰中心气、心阳亏虚及瘀血、水饮相互加重[4-5];伏痰与气滞、瘀血、水饮互结可导致心衰加重[4]。

通过在益气温阳、活血利水基础上结合化痰疗法治疗心力衰竭已有许多临床实验证明其有效性,如化痰逐瘀温阳利水法可减轻心力衰竭患者利尿剂抵抗程度[6],化痰通脉法可改善心力衰竭患者纽约心功能分级[7]、心功能相关指标及心律变异性指标[8]。对于辨证为痰饮阻肺证的心力衰竭应用化痰理气方法进行治疗也取得了理想效果[9-10]。以上间接印证了痰是心力衰竭疾病过程中的基本病机。

3 现代研究扩展了痰的内涵

传统中医认识的痰主要指水液代谢障碍产生的病理产物,分为有形之痰和无形之痰,痰也有致病作用,痰有黏滞胶着、蓄积凝结、阻滞气血、随气流行致病多变等特性,与易于蒙蔽神明、积聚成瘤等致病特点[11]。

有研究对痰的现代研究指标进行汇总:痰证与血液流变学改变、血脂血糖及物质能量代谢紊乱、体内自由基过剩引发过氧化、细胞免疫功能低下、能量代谢水平低下、交感神经亢奋、粘附因子和有关基因过度表达相关[12]。另有观点认为痰致病与三大能量物质代谢紊乱、内分泌紊乱、自由基引起的损伤、血流变学改变、交感神经兴奋性升高以及细胞因子、免疫功能紊乱等方面有关[13]。总结前人对痰的研究后,任爽等[14]对痰的本质进行总结:现代医学研究目前发现痰与水液代谢、炎症、血脂代谢、物质能量代谢、免疫调节相关,并从代谢组学、基因学、蛋白组学等方面对痰的分子生物学层面进行发掘。另有研究发现痰与冠心病的相关危险因素具有相关性[15]。笔者团队认为痰的内涵包括隐痰与显痰两部分:显痰主要指积存于浆膜腔、腔道黏膜或皮肤表面的炎性分泌物,对应传统中医学的有形之痰;隐痰指在致炎因子作用下存积于组织间隙的炎性物质,包括变质和增生的组织细胞、炎症介质和渗出液,对应传统中医学的无形之痰。

基于痰的特性与致病特点,本文寻找的在慢性心力衰竭中痰的生物学基础也对痰的内涵进行了扩展。传统中医学认识到的有形之痰在慢性心力衰竭多体现在咳吐痰液,乃心气、心阳不足,上焦水液代谢障碍形成;而本文论述的痰多属于肉眼不可见的无形之痰范畴,是由传统中医学认识到的后天之精、脏腑之精、营气等异常代谢与聚集形成,并与因痰导致形变与功能改变后血流动力学改变等瘀的概念、水钠潴留等饮的概念有明确区别。

4 痰在慢性心力衰竭前心衰阶段可能的表现形态

此期的痰主要存在于脉管系统,可以改变脉管结构并有阻滞气血运行的作用,可促进心肌内直接引发结构改变与功能下降的痰的生成。

4.1 冠状动脉粥样硬化中的纤维斑块

心肌缺血的原因以冠状动脉粥样硬化导致脉管狭窄最多见,而动脉粥样硬化的具体机制尚未阐明,现普遍共识认为动脉粥样硬化是慢性炎症过程,表现为脂蛋白、免疫细胞以及细胞外基质在动脉内皮下积聚形成粥样斑块[16]。脂质条纹形成并演变为纤维脂肪病变及纤维斑块是由不同的细胞通过不同的途径共同实现的,炎症是这一过程的起始因素[17],慢性炎症贯穿了动脉粥样硬化过程的始终并可促进其中每个环节的发生[18]。

纤维斑块是血管内膜下沉积的低密度脂蛋白、泡沫细胞及其分泌的细胞外基质并随后坏死释放的粥样坏死物质等共同形成,是脏腑功能失调、水谷精微浸淫脉道,加之气血运行不利导致积聚局部形成,符合痰凝结胶着的特性;且炎症贯穿其中,周身动脉皆可发生以上过程,有类似于痰随气流行致病广泛的特点;以上也正合现代研究认为痰与血脂代谢紊乱、炎症过程相关。纤维斑块形成后逐渐阻塞血管管腔,可见痰尚能改变脉管结构并阻滞气血运行。综上,可将动脉粥样硬化中纤维斑块视作痰。

4.2 高血压、糖尿病中的动脉管壁改变

长期高血压、糖尿病引起冠状动脉管壁增厚、硬化改变使管腔狭窄。如糖尿病心肌病致心力衰竭中存在心肌细小动脉改变[19],表现为微小动脉血管基底膜增厚、血管壁底膜纤维化或玻璃样变性等;糖尿病可促进血管结构与功能改变为主要表现的血管老化发生[20]。高血压引起血管重构中的血管壁内膜中层厚度及其与血管腔内径之比增大代表血管壁存在代偿性肥厚[21-22]等。

高血压引起的血管重塑机制[23]中有血管紧张素II刺激管壁增生肥厚、血管内皮功能障碍、血管壁中层平滑肌细胞增殖、血管外膜炎症反应、骨桥蛋白参与血管炎症与管壁成分改变等过程参与,与现代研究认识到的代谢组学、炎症、蛋白组学等过程与痰的本质相关联一致。糖尿病血管老化是与代谢信号通路受损而生长信号通路代偿性增强为本质的胰岛素抵抗、高血糖引起的氧化应激与炎症反应等相关联的[20],正符合现代研究认为痰与代谢组学、炎症激活相关联。

冠状动脉管壁增厚、变性、老化中存在管壁成分的改变如血管壁底膜变性、平滑肌排列紊乱与异常分化、胶原增加、弹性纤维断裂与减少等,随着高血压、糖尿病进展不断发展累积,可视作内生之痰,具有胶着与蓄积凝结之性。痰的累积改变了脉管的结构进而影响到脉管系统功能(血管僵硬度增加与弹性下降、顺应性与扩张性减退等,体循环阻力增加使心脏后负荷加大[21,24]),气血运行受阻,为之后心肌结构改变与功能的下降奠定基础。

5 痰在慢性心力衰竭前临床心衰阶段可能的表现形态

此期的痰更多发生于心脏,造成心脏结构改变与功能下降。

5.1 心肌炎症中的炎症物质

主要包括心肌损伤与炎症细胞浸润、炎症因子、抗原—抗体复合物等。心肌炎的基本病理变化有炎症细胞浸润、心肌细胞损伤[25]。心肌炎症本身可由多种因素引起,其中以病毒感染引起心肌炎最多见。病毒性心肌炎感染早期病毒可直接引起心肌损伤,中期可引发免疫系统激活进而造成对心肌的损害作用,如巨噬细胞被激活后不仅分泌促炎症因子、多种集落刺激因子使其他免疫细胞聚集、引发炎症级联反应,而且与心肌纤维化相关[26-27];感染中期免疫系统激活也与自身免疫性心肌炎相关联,如增殖、活化的T细胞亚群平衡失调及其分泌的细胞因子可引起自身免疫性心肌炎并且是心肌损伤的重要机制之一[26];感染后期心肌内持续的心肌细胞炎性损伤会导致心肌细胞水肿、心肌间质纤维化、心肌细胞变性坏死等[25]。

系统性疾病亦可引起心肌炎,且往往伴见血管炎与微血管炎症,其中存在抗原—抗体反应可引起上述表现[25]。此外,病毒感染后暴露的心肌肌钙蛋白作为交叉抗原在自身免疫性心肌炎发病过程中也有重要作用[28]。可由多种基因变异引起的与固有免疫异常相关联的自身炎症性疾病亦可累及心脏引发心肌炎[27]。而在实验性自身免疫性心肌炎小鼠中可发现凋亡的心肌细胞清除和组织修复受阻[29]。

心肌炎症过程中心肌细胞焦亡也是心力衰竭发展的重要环节[30]。心肌炎慢性期心肌基质内金属蛋白酶与金属蛋白酶抑制剂之间的比值减小时导致胶原在间质内沉积,加速心肌纤维化[26,31]而心肌纤维化是慢性心力衰竭中心室重塑的重要过程。

总结上述内容,可将心肌炎症过程中的炎症物质(包括心肌损伤与炎症细胞浸润、炎症因子、抗原—抗体复合物等)视作痰,随炎症发展不断在心脏内累积(如心肌受损并清除与修复受阻,抗原抗体反应、炎症细胞浸润等,表现了痰的蓄积凝结特性)引起正常发挥功能的心肌数目减少(此过程可视作痰为阴邪耗伤心气、心阳的结构基础使得心脏的主血脉功能下降),心肌功能下降为之后心肌纤维化中的痰产生奠定基础。

5.2 心肌淀粉样变性中的淀粉样蛋白

心肌淀粉样变性中,淀粉样蛋白可于心肌细胞间质内、心肌内细小冠状动脉壁内或心内膜下弥漫沉积,引起常表现为室间隔非对称性增厚的室壁心肌肥厚[32],限制了心室舒张,引发心力衰竭。淀粉样蛋白是由前体蛋白异常折叠形成,可弥漫沉积在细胞外[32-33],符合痰蓄积凝结的特性,同时引起心肌肥厚并限制心室舒张证明痰可以引发组织学改变(室壁心肌肥厚可视作痰积聚成瘤),从而使脏腑功能改变(舒张受限)进而阻碍气血运行,与现代研究认识到的痰与蛋白组学相关相一致。

5.3 肥厚型心肌病中结构与功能异常的肌丝

肥厚型心肌病是常见的遗传性心脏病,主要的组织学变化包括肥大并反相排列的心肌细胞、心肌间质纤维化,引起上述表现的根本原因是基因突变使蛋白表达异常导致肌丝结构与功能异常[34-36]。结构与功能异常的心肌蛋白持续不断的在心脏内表达,符合痰蓄积凝结的特性;最终导致心室不对称肥厚、心室流出道梗阻即组织异常增生导致的结构改变,可视作痰积聚成瘤的致病特点,瘤形成后会加重心功能减退(心脏主血脉功能的下降),促进心力衰竭发生,是痰阻滞气血运行的表现。符合现代研究认识到的痰与基因学、蛋白组学有关联。

5.4 扩张型心肌病中受损变性的心肌纤维、心脏瓣膜

扩张型心肌病亦是常见的遗传性心脏病,表现为心腔扩大伴收缩功能障碍。有研究通过对比终末期扩张性心脏病与继发性心肌病的心脏病理发现,终末期扩张性心脏病患者心肌纤维均发生肥大变性,其中79%的的患者心脏瓣膜出现黏液样变性[37]。还有研究对164例扩张型心肌病移植病例受体心脏进行解剖发现心肌细胞空泡变性最常见,并往往伴有相应部分的间质纤维化、细小瘢痕形成,心壁中—外层心肌伤失或结构改变、心壁薄弱[38]。

可将心肌纤维肥大变性、心肌细胞空泡变性、心脏瓣膜黏液样变性等心肌损害视作痰,是由编码肌节蛋白、核膜蛋白、细胞骨架和线粒体蛋白的多种基因突变使异常蛋白表达并累积影响线粒体功能并导致心肌结构异常,或某些与扩张型心肌病发病相关基因多态性变异,通过产生炎症因子作用于患者心脏、使特定细胞因子异常表达而失去相互之间的平衡等机制诱发心肌受损,使心肌收缩能力下降[39],符合痰胶着、蓄积凝结的特性,并造成心脏主血脉功能下降(正常心肌细胞数量减少并瓣膜反流导致心肌收缩力减弱与有效射血量减少),进而促进心室重塑中痰的生成。此处痰与现代医学认识的痰与基因学、蛋白组学、炎症、代谢组学异常相关相一致。

6 痰在慢性心力衰竭临床心衰阶段可能的表现形态

此阶段痰主要论述心室重塑中的心肌细胞肥大与凋亡、心脏间质内过度增殖的纤维结缔组织,即心肌纤维化、心肌瘢痕形成,此处痰更多具有了伏痰的特性。

心室重塑作为慢性心力衰竭发生发展的基本与核心病理生理过程从前临床心衰阶段就已存在,并贯穿临床心衰阶段始终,但其具体发生过程仍未完全阐明,张恒等[40]的研究认为心室重塑的发生发展是细胞外基质成分、神经内分泌因素、内皮源性激素、细胞因子、特异性基因和蛋白以及躯体因素、原始病变共同综合作用的结果。心室重塑的结果是造成心肌细胞的减少,心肌细胞水肿、心肌纤维化、心室为主的心肌肥厚、心室扩张。心肌纤维化以心脏成纤维细胞增殖与细胞外基质沉积导致心肌瘢痕形成为特征,是多种心血管疾病发展至心力衰竭时的共同病理表现[41-42]。传统中医并未认识到心室重塑这一病理生理过程,近代研究对传统中医学的活血利水、益气温阳疗法治疗心室重塑的有效性及作用途径进行了论述[43-44];也有研究发现痰浊症患者的心脏彩超中心室重塑相关指标显著改变,这提示了痰浊证患者可能处于左室重构及收缩功能降低的状态[45]。

心肌细胞肥大与凋亡、心肌间质内肌成纤维细胞的增殖与胶原纤维、纤维蛋白、细胞外基质等在心肌间质组织中过度积聚导致心肌间质内蛋白平衡失调,是促进心室重塑并引发心功能下降的基础[46]。上述过程不断在心脏内发展并难以逆转,符合痰蓄积凝结、胶着难祛的特性。随着痰不断累积,心肌结构发生改变,正常发挥功能的心肌细胞数目减少,代之以心肌间质细胞外基质堆积、纤维化使心脏主血脉功能不断下降以至于衰竭,间接阻碍了气血运行。

慢性心力衰竭心室重塑中的痰发生于心脏,即使借助辅助检查手段亦难以及时发现,具有隐匿性强的特点;常在感受诱因(感染最多见,有研究发现慢性心力衰竭急性发作的机制之一即被感染后致病因素借助炎症因子打乱心肌细胞JAK-STAT信号通路及其细胞因子信号抑制因子平衡促进肥大的心肌细胞凋亡)后使心脏主血脉功能急剧衰退,具有伏而后发、诱因触动、骤然发病的特点[47];痰为阴邪,日久损伤心气心阳导致心脏主血脉功能进一步衰竭(心室重塑导致心肌纤维化、心肌肥厚、心室扩张,心脏射血能力下降),具有正虚邪伏的特点;痰使心脏主血脉功能衰竭进而导致血运行不利而成瘀,继而血不利则为水,故有易于合并它邪的特点;故慢性心力衰竭心室重塑中的痰亦可视作伏痰范畴[3]。

7 结语

综合以上论述,冠状动脉粥样硬化中的纤维斑块,高血压、糖尿病中动脉管壁成分的改变,心肌炎症中的炎症物质,心肌淀粉样变形中心脏内沉积的淀粉样蛋白,肥厚型心肌病中结构与功能异常的肌丝,扩张型心肌病中受损变性的心肌纤维、心脏瓣膜,心室重塑中的心肌细胞肥大与凋亡、心脏间质内过度增殖的纤维结缔组织,皆可视作慢性心力衰竭中痰的生物学基础。其中心室重塑中的心肌细胞肥大与凋亡、心脏间质内过度增殖的纤维结缔组织又可视作伏痰范畴。痰不仅容易粘附聚集、胶着难除、阻碍气血运行,而且能使脏腑功能的执行结构形态改变,导致脏腑功能下降甚至衰竭。

对心力衰竭中痰的生物学基础进行梳理为中医化痰疗法治疗心力衰竭提供了理论依据,为研究中医化痰治疗心力衰竭的具体机制提供思路。目前对慢性心力衰竭的治疗重心已放在改善患者预后、延长患者生存期,而治疗心力衰竭过程中辅以化痰能针对发病机制,改善患者心功能,提高生活质量,延缓疾病进展。