基于黏膜免疫探讨玄府—络脉与IgA肾病的发生发展关系

孙超凡 王暴魁

IgA肾病是一种特殊免疫类型的原发性肾小球疾病,以肾小球系膜区IgA弥漫性沉积为特点,临床上主要表现为不同程度的血尿、蛋白尿、高血压及肾功能损害等,其发病率逐年升高,现已成为导致终末期肾衰竭的常见病因[1]。目前关于本病的发病机制尚未完全阐明,众多研究表明黏膜免疫异常参与了本病的发生发展[2]。中医学辨治IgA肾病具有一定特色,一般根据临床表现将其归属于“尿血”“水肿”等范畴。玄府—络脉作为构成机体最基本的结构与功能单位,其开阖通利与疾病的发生发展密切相关。“玄府郁闭乃百病之根”,玄府启闭、开阖失司,气血津液流通受阻,痰瘀等病理产物化生,造成络脉瘀阻、络虚失用。这与黏膜屏障受损,导致膜攻击复合物生成增多,进而发生微血管病变的致病机理一致。故本文通过比较玄府—络脉与黏膜免疫二者之间的相关性,探讨玄府—络脉在本病病机中的演变规律,由此确立治则治法,以期从中医微观层面对本病的认识及治疗提供新思路。

1 黏膜免疫系统与IgA肾病的具体联

IgA肾病的发病机制较为复杂,其中多以循环半乳糖缺陷型IgA1(gal-deficient IgA1, Gd-IgA1)水平升高所导致的“四重打击”学说较为公认[3]。其机制主要为:在遗传或环境因素的作用下Gd-IgA1产生,其作为抗原可刺激机体产生特异性抗体。二者结合产生免疫复合物Gd-IgA1,沉积于肾小球系膜区,从而造成肾脏损害。单纯的IgA1糖基化异常并不是导致疾病发生的唯一因素,而是在抗体的参与下,免疫复合物的生成才是关键。抗体需在黏膜免疫异常的条件下形成,而病原体的刺激则是导致免疫异常的常见诱因。黏膜免疫系统主要指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿道等处的一层固有免疫屏障,由局部黏膜淋巴组织产生的抗体及淋巴细胞构成,是病原体入侵的第一道防线,也是机体产生首次免疫应答的场所。而与IgA肾病相关的黏膜免疫异常,主要涉及呼吸道、消化道及泌尿道黏膜等处[4]。

2 浅析机体黏膜免疫与中医玄府—络脉之间的联系

2.1 玄府—络脉初探

玄府一词源于《黄帝内经》,最初即为汗孔之义,“所谓玄府者,汗孔也”。此后经刘完素等医家的补充发挥,其内容逐步完善:“玄府者,无物不有,人之脏腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙,至于世之万物,尽皆有之,乃气出入升降之道路门户也。”玄府幽微难寻、遍布全身,为气液流通、荣卫升降的基础,其性以通为贵、以闭为患。与玄府相交通的络脉则由经脉横行别出,纵横交错、网布全身,具有渗灌气血、流通营卫的生理功能。二者相互协同,维系气血津液的有序运行。玄府为络脉网状通络之门户,通过开阖调控气血津液的运行;而络脉则发挥“通路”之功,疏利有度,运达气血以濡养全身。作为构成机体最基本的结构与功能单位,玄府—络脉体系失衡与疾病的发生密切相关[5-7]。

2.2 黏膜免疫为玄府—络脉发挥卫外御邪之功的具体体现

2.2.1 黏膜屏障为玄府—络脉构成的物质基础 中医学认为,黏膜屏障自肌表向内脏延伸,与外界相通,按功能可划分为汗道、气道、谷道、水道,是外邪侵袭的首要途径。从现代医学角度而言,IgA肾病的发生常涉及呼吸道、消化道、泌尿道等处。而机体发挥清除异物、杀伤抗原等免疫作用则以黏膜屏障的完整性为基本前提。

营卫二气沟通表里、荣养肌腠,发挥卫外御邪之功,与机体黏膜免疫的功能相似。“玄府者,无物不有……乃气出入升降之道路门户也。”营行脉中,卫行脉外,营卫二气于玄府处交会,使气机宣达、表里互通;“脉内之血气,从络脉而渗灌于脉外,脉外之气血,从络脉而溜注于脉中”,营卫二气于络脉处转化,发挥互渗津血之功,使气血得以交会生化。同时,《素问·六微旨大论篇》指出:“故非出入,则无以生长壮老已,非升降,则无以生长化收藏。是以升降出入,无器不有。器者,生化之宇。”器乃世间万物的总称,而玄府、络脉正是属于“器”的一种,为升降出入的气化活动提供了形态学基础。可见,玄府—络脉为营卫二气发挥功能的载体,其开阖通利保障着机体营卫的有序循行[8]。玄府不通,则“卫气不得泄越,故外热”;络脉瘀滞,则“血脉相传,壅塞不通”。故在分布及功能上,玄府—络脉体系与黏膜屏障相似,二者均为机体发挥固护肌表、卫外御邪功能的基础。

2.2.2 黏膜免疫为玄府—络脉发挥效应的功能单位 正常情况下,黏膜屏障内存在大量免疫细胞,通过产生分泌型IgA等抗体进行相关免疫应答,发挥免疫防御、免疫自稳和免疫监视的功能。“营气者,泌其津液,注之于脉,化以为血,以荣四末,内注五脏六腑”“卫气者,所以温分肉,充皮肤,肥腠理,司开阖者也”,玄府—络脉正是通过营卫二气得以发挥卫外御邪之功。而不同脏腑因其生理属性及功能等不同,其免疫效应各有侧重。

免疫防御,即机体通过产生免疫应答,阻止病原微生物的侵袭。呼吸道黏膜与肺相连,通过B淋巴细胞等启动固有及适应性免疫。“肺居至高之上,主持诸气……卫护一身,如天之覆物。”肺主气、司呼吸、朝百脉、主治节,其中玄府—络脉通过宣发营卫二气,发挥护卫肌表、抵御外邪之功[9]。

免疫监视,即免疫系统具有识别、杀伤和清除体内异常情况的作用。脾作为机体最大的免疫器官,为神经—内分泌—免疫系统的重要组成部分,其内存有大量的免疫细胞,能够及时监督及纠正机体内的异常情况,发现和清除异常突变。《素问·刺法论篇》中言“脾主谏议之官,知周出焉”“脾病则五脏不安”,其中玄府—络脉借助脾胃升清降浊之性,传化水谷、布散精微以充养营卫,从而发挥免疫监视的作用[10]。

免疫自稳,即免疫系统具有维持机体内环境稳定的作用。免疫功能的稳定依赖于神经系统的兴奋和抑制作用,具体通过下垂体—肾上腺皮质系统来维持。中医学中肾具有“下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴”和“下丘脑—垂体—甲状腺轴”的功能,故肾在维持免疫平衡及稳定中发挥了重要作用。肾主骨生髓,为先天之本、诸气之根。泌尿道黏膜分布于尿道、膀胱等处,为肾所主,故玄府—络脉通过维持肾中营卫二气及阴阳的相对平衡等发挥免疫自稳之用[11]。

2.2.3 黏膜免疫紊乱是玄府—络脉失衡的结果 玄府—络脉司开阖、通营卫之功与机体黏膜屏障发挥调控、修复的功能一致。可以认为,IgA肾病起病之初,多种抗原、微生物等造成机体黏膜感染与外邪侵袭、首犯玄府的致病机理相似。而机体产生免疫应答,造成多种免疫炎症因子的过度激活、聚集及催化等,又与邪气入深、病久在络的病理变化相似。若玄府—络脉通利,则营卫二气得以发挥卫外御邪之功,免疫复合物得以及时清除从而避免IgA肾病的发生;若黏膜屏障受损,则表现为免疫耐受缺陷及免疫功能低下两方面。免疫耐受缺陷造成机体对于抗原的耐受性降低,致使体内存在高免疫应答反应。免疫功能低下则造成体内分泌型IgA水平降低,机体抗感染能力低下,二者均可产生较多的免疫复合物沉积,从而诱发本病。这种情况即为玄府—络脉体系失衡,营失内守、卫外不固的结果。

3 玄府闭塞、络脉失和贯穿IgA肾病始终

3.1 玄府闭塞是IgA肾病的首要前提

IgA肾病起病之初,机体各处的黏膜感染与外邪侵袭导致玄府闭塞的致病机理一致,主要涉及上焦肺卫、中焦肠胃、下焦膀肾等脏腑。而玄府闭塞的首要原因,首推风邪为害,致病最广[12]。具体而言,肺为清虚之脏,不耐邪侵。风邪犯肺,致肺中玄府闭塞不通,肺失宣降则见发热恶寒、咳嗽咳痰;咽喉为肺胃之门户,风邪袭咽,致玄府闭塞、经气不利则见咽哑不利、咽干咽痛;足少阴肾经“循喉咙,挟舌本”,风邪易从咽喉处循经入肾,致肾中玄府闭塞、开阖失司,故见水肿、小便不利等;肺与大肠相表里,肺中玄府闭塞、肺气郁滞,影响大肠。风邪与诸邪胶结于此,大肠传导不利易见腹胀腹痛、肠鸣腹泻等。此外,玄府闭塞致阳气怫郁于内、化火生热,热迫血溢故见血尿。邪热搏结于咽喉,热盛肉腐则见喉核肿大、反复化脓等。玄府乃气血津液升降出入之门户,玄府闭塞加之内热郁结,致其通降受阻,可造成郁闭的进一步加重。从病理角度而言,IgA肾病初起见呼吸道、消化道、泌尿道黏膜处的细胞增生、炎性浸润等变化亦为外邪侵袭、玄府闭塞所致。

3.2 络脉瘀阻是IgA肾病的必经之路

中医学认为,络脉形似网络,遍及全身,在结构及功能上与微血管系统相似,二者均具有渗灌气血、沟通表里之功。结合吴以岭教授提出的“脉络—血管系统”理论,可以认为微血管与络脉具有同一性。IgA肾病多涉及血管病变,包括以小动脉玻璃样变和内膜纤维化为特征的动脉硬化病变和以内皮损伤为主要特征的微血管病变,多与补体激活造成免疫复合物沉积有关,符合瘀血的致病特点[13]。叶天士在《临证指南医案》中指出:“初为气结在经,久则血伤入络。”IgA肾病发病日久,玄府闭塞致气血津液流通受阻,痰瘀等病理产物而生,闭塞其中,日久可致络脉不畅、瘀而成积。从临床表现来看,瘀血阻于肾络,致络破血溢、血不归经则见尿血;络虚不固,精微下泄则见蛋白尿;瘀血还可致肾中气化失司,故见水肿、小便不利等。从病理变化来看,瘀血使得肾小球毛细血管内发生血流阻力增大、血行速度减慢、血液黏稠度升高等改变,造成肾内微血栓的形成。日久肾络癥积而生,故血管内可见内膜肿胀、纤维化、玻璃样等病理改变。

3.3 络虚不荣是IgA肾病的必然结果

“气之在人,和则为正气,不和则为邪气……故百病皆生于气。”肾为元气之本、诸气之根,IgA肾病进展至后期,气络即虚,肾内水湿失于气化,停聚为肿;“血之与气,异名同类焉”,气虚亦可致血虚失养,行血无力而为瘀。“血不利则为水”,津血同源、互化失常亦成水肿。《金匮要略心典》中言:“毒,邪气蕴结不解之谓。”IgA肾病后期,气络、血络俱损,痰瘀之邪而生,日久胶着不解、蕴而成毒。邪毒渐盛,弥漫三焦,致脏腑功能衰败、气血失于荣养而变证丛生。毒邪具有易瘀易滞、易入难出、易息成积的致病特点,上逆犯胃而为呕,下侵肾元而成癃、关格之象明显。同时,浊毒易于络虚络损之处积聚,致后期出现肾功能不全、肌酐清除率下降等征象。诸风掉眩皆属于肝,患者后期见头晕头痛、视物模糊等肝风内动之象,为肾水亏虚、水不涵木所致,亦属络虚不荣之候。而疾病反复发作、迁延难愈等,亦与络脉亏虚致正气不足、易受邪侵的致病机理一致。

4 基于“玄府—络脉”体系指导IgA肾病治疗

4.1 辛散开玄

“玄府闭壅则气血行微……若病热极甚则郁结,而气血不能宣通,神无所用,而不遂其机,随其郁结之微甚,有不用之大小焉。”外邪怫郁,加之内生痰瘀之邪,内外相因,壅滞玄府。根据玄府以通为顺,以闭为逆之性,刘完素提出“辛以通玄”的治疗原则,主张应用性味辛散之品开通玄府使“郁结开通,气液宣行”。辛味药具有行、散、润、化、通、升六大作用,上行下达,通调内外。《珍珠囊》中认为:“辛主散……辛能散结润燥,致津液,通气。”故在用药方面,主要以风类药为主[14]。风药轻清升散,具有走窜宣通之性,不仅能宣发在表之汗孔,更能开通在里之玄府。故临床常用牛蒡子、蝉蜕、僵蚕、升麻、柴胡等疏风散火之品,使风热得散,郁结得消,玄府得通。而以僵蚕、蝉蜕为主组方而成的升降散为治疗本病的经验方,为多数医家所用,具有疏风解表、清热利咽之功,契合外风侵袭导致玄府闭塞的基本病机。实验研究表明,此方可通过降低血清中Gd-IgA、转化生长因子-β1、白介素-6等免疫复合物的生成发挥对IgA肾病大鼠的治疗作用[15]。

4.2 化瘀通络

随着病情的进一步发展,玄府郁闭、气机不畅等势必造成IgA肾病发生络脉瘀阻的病理变化。《素问·调经论篇》言“病在脉,调之血;病在血,调之络”。络以通为用,针对这一病机,当应用藤类药及虫类药通络行瘀。《本草便读》言“凡藤曼之属,皆可以通经入络,盖藤者缠绕蔓延,犹如网络,纵横交错,无所不至”,藤类药具有盘根错节、纵横交错的特性,通达经络,无处不至。临床上多用鸡血藤、忍冬藤、络石藤、青风藤、海风藤等藤类之品,一则作为引经药,深入络脉,直达病所;二则发挥通络散结之功,消散肾中瘀血;三则祛除内生诸邪所生之风邪。此外,病程日久、肾络狭长,病邪至深之处非草木之力所及,当应用虫类药以深达病所、搜络剔邪,配伍水蛭、地龙、僵蚕、土鳖虫等以增破血逐瘀之力。虫类药善攻坚破积、行血通络,力起沉疴、正如吴鞠通言“以食血之虫,飞者走络中气分,走者走络中血分,可谓无微不入,无坚不破”。实验研究表明,虫类药如水蛭等可通过下调系膜细胞内转化生长因子-β、基质金属蛋白酶-2、金属蛋白酶组织抑制因子-2等的表达以抑制肾脏纤维化进展,进而改善患者的瘀血状态[16]。

4.3 通补虚络

肾络管径狭窄、络道迂曲,病程日久势必耗气伤血,导致后期出现络虚不荣之证。针对这一病机,叶天士在《临证指南医案》中指出“大凡络虚,通补最宜”的原则,“气虚则补中以行气,血衰则养营以通络”。诸虚之中,以气虚和阴虚与IgA肾病关系最为密切,故后期可应用黄芪、党参、当归、生地、麦冬等补益气阴、活血通络之品以恢复络脉渗灌气血、流通气液的生理功能,通补兼施,寓通于补。同时注重疏利气机为法,避免过用补药导致气机壅塞,加用陈皮、鸡内金、砂仁,消补兼施以防补益太过造成气机壅塞。此外,亦可根据起病特点对症施治,注重调整上中下三焦的脏腑功能,如上焦较著者,应用沙参、麦冬之品养阴清肺;中焦较著者,应用太子参、山药、白术等健脾益气;下焦较著者,应用生地黄、女贞子、墨旱莲之品以滋阴益肾。后期血肌酐、尿素氮等升高见浊毒内蕴之象者,亦可选用丹参、益母草、泽泻等以通络降浊。

5 小结

本文通过分析玄府—络脉体系与黏膜免疫异常二者间的相关性,提出IgA肾病的发生是玄府闭塞、络脉失和的结果,治疗时应以开玄府、通络脉、调脏腑为基本理法,辨证论治,在一定程度上对于中医学再识IgA肾病提供了新的切入点。然而目前中医学对于玄府—络脉理论多基于古籍及现代假说,相关循证医学研究较少,故阐释玄府—络脉体系的科学内涵及如何将其融入到现代医学微观研究中,尚需进一步的挖掘及验证。