胆囊癌危险因素相关研究进展

张 蔚，刘凌云，尚培中，范子正，贾志芳，张 伟，聂阿娜

(1.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院 普通外科，河北 张家口 075000；2.怀来世济医院 综合科，河北 怀来 075400；3.河北北方学院 研究生学院，河北 张家口 075000)

胆囊癌发病隐匿，早期缺乏特异性临床表现，就诊时多数已属晚期，难以施行有效治疗，临床进展快，预后差，3年生存率很低[1-2]。早期诊断、早期施行根治性切除手术可改善患者预后，提高生活质量[3]。探讨与胆囊癌发生发展相关的危险因素，对高发人群尽早采取行之有效的预防措施，对早期诊断、早期治疗、延长生存期具有重要临床意义。研究显示，60.0%～90.0%的胆囊癌合并胆囊结石，其他相关因素包括胆囊息肉、胆囊腺肌症、瓷化胆囊、原发性硬化性胆管炎、胰胆管合流异常、性别、年龄、肥胖等[4-6]。此外，胆囊癌还有显著的地理和种族差异，南美、南亚、东亚、北非、中欧等地区发病率较高，美国、澳大利亚、新西兰、部分西欧和地中海地区发病率较低，高风险地域出生者即使迁移至低风险地域，其患病风险依然高于低风险地域出生者，表明遗传因素也发挥了重要作用[7]。现就影响胆囊癌发生发展的相关危险因素进行综述。

1 胆囊疾病

1.1 胆囊结石

胆囊结石是临床常见良性疾病，全球成人患病率为10.0%～20.0%，大部分患者初期无明显症状，随着病情发展可出现恶心、厌食、腹痛、腹泻等。从组织病理学角度分析，胆囊结石常与上皮结构改变、胆囊壁增厚、组织损伤和慢性炎症有关。另一个重要特征是出现化生，是上皮细胞对组织损伤的适应，形成更适合抵御恶劣条件的屏障，从而对慢性损伤发挥保护作用。目前，有关胆囊结石如何促进胆囊癌变的确切机制尚未明确，但国内外诸多研究均已证实胆囊结石与胆囊癌的发生发展密切相关，研究发现，罹患胆囊癌的风险与胆囊结石的大小及数量有关，随着结石增大、数目增多，其危险度也随之增加[8-10]。因此，对胆囊结石患者适时实施保胆取石或胆囊切除手术有利于降低胆囊癌发病率[11-12]。

1.2 胆囊息肉

胆囊息肉是一种常见胆囊病变，总体发病率为0.3%～12.3%，我国发病率(7.3%)稍高于西方(5.0%)[13]。病理上可分为肿瘤性息肉(腺瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤等)和非肿瘤性息肉(胆固醇息肉、炎性息肉等)2大类，总体癌变率约3.0%[14]。直径<10.0 mm的胆囊息肉恶变风险较低，≥10.0 mm或数目≥3枚与胆囊癌发病密切相关[15-16]。微血流成像和超声造影有助于鉴别胆囊息肉的良恶性[17]。刘京山等[18]认为仅凭息肉大小无法判断其良恶性，应通过术中病理明确性质，既可避免胆囊切除，又可早期发现胆囊癌。目前的共识是：对直径≥10.0 mm的胆囊息肉可考虑保胆摘除息肉或切除胆囊，对直径<10.0 mm者，可选择定期复查，动态观察其大小变化[19]。

1.3 胆囊腺肌症

胆囊腺肌症是一种良性获得性疾病，上皮细胞增生和肌层肥大导致胆囊壁增厚，多个黏膜外翻进入或穿过增厚的胆囊壁可形成罗-阿氏窦。胆囊腺肌症可分为弥漫型、节段型和基底型3种类型。目前有关胆囊癌的发生与胆囊腺肌症之间是否存在关联依然存有争议。Pang等[20]研究认为，胆囊腺肌症不是胆囊癌的癌前病变，但其继发的结石和胆囊炎有引起癌变的可能。Suzuki等[21]认为节段型胆囊腺肌症是胆囊癌的高危因素，应考虑尽早手术切除。由于大多数胆囊腺肌症患者没有典型的临床症状，故而多建议采取保守治疗，每年进行2次B超检查。目前国内外尚无统一的胆囊腺肌症管理指南，对其是否为胆囊癌的癌前病变仍需进一步研究验证。

1.4 瓷化胆囊

瓷化胆囊系由胆囊壁钙化形成，大量钙沉积侵入胆囊壁，形成脆弱、易碎、呈淡蓝色的瓷样外观。目前对其发病机制尚存争议，有学者认为胆囊钙化系由慢性炎症引起，其发生发展与胆囊结石密切相关[22]。根据钙化程度，瓷化胆囊可分为完全壁内钙化和选择性黏膜钙化2种类型，后者可能与胆囊癌的发生有关。有研究报道，瓷化胆囊癌变率为12.0%～33.0%，但也有研究报道，其癌变率不到1.0%，作为一种相对罕见的病理形态，其癌变风险仍有待深入观察[23-24]。对此类患者应加强定期复查，根据病情变化综合权衡是否需要行预防性胆囊切除。

2 胆管疾病

2.1 原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎是一种以肝内和肝外胆管炎症和纤维化为特征的慢性胆汁淤积性疾病，研究表明，此类患者发生胆囊癌的风险明显增高。Said等[25]在286例原发性硬化性胆管炎患者中发现6.3%(18/286)有胆囊肿块，其中55.6%(10/18)为胆囊癌；Alkhayyat等[26]认为，原发性硬化性胆管炎患者发生胆囊癌的风险是普通人群的7倍，合并局灶性胆囊息肉者风险更高。Nair等[27]研究发现，并发胆囊息肉的原发性硬化性胆管炎患者胆囊癌发生率高达22.0%，认为对所有并发胆囊息肉>8.0 mm的患者应优先考虑胆囊切除术。鉴于此，建议此类患者每年应通过B超检查予以监测，对合并胆囊息肉等高危因素者应尽早评估是否需行胆囊切除术。

2.2 胰胆管合流异常

胰胆管合流异常是一种先天性解剖异常，患者胆总管与胰管的连接部分位于十二指肠壁外，并在Oddi括约肌上方形成一条较长的共同管道。由于Oddi括约肌的调节功能丧失，胰液可反流至胆道系统，胆汁也可反流至胰管，从而引发胆管炎、胆道结石、胰腺炎等。研究显示，此类患者是胆囊癌和胆管癌的高发人群，其癌变机制与胰液返流至胆道引起的持续性炎症有关。成人先天性胆管扩张胰胆管合流异常患者中罹患胆道恶性肿瘤约为22.0%(其中胆囊癌占62.0%)，无胆管扩张胰胆管合流异常患者中罹患胆道恶性肿瘤约为42.0%(其中胆囊癌88.0%)[28]。Fujimoto等[29]研究显示胰胆管合流异常患者发生胆囊癌的概率高达58.0%。鉴于胰胆管合流异常与胆囊癌的高度相关性，建议对此类患者考虑行预防性胆囊切除术[30]。

3 其他危险因素

3.1 地域

世界癌症研究基金会近期发布的胆囊癌统计数据显示，胆囊癌发病率前10位的国家分别为：玻利维亚(南美)，智利(南美)，孟加拉国(南亚)，尼泊尔(南亚)，韩国(东亚)，朝鲜(东亚)，秘鲁(南美)，阿尔及利亚(北非)，斯洛伐克(中欧)和利比亚(北非)。我国胆囊癌发病率低于上述地区[31]。表明胆囊癌具有明显的地域差异性特点，南美、南亚、东亚和北非等属高发地区。

3.2 性别与年龄

全球范围内女性胆囊癌发病例数约为男性的2～3倍[32-33]。我国男女发病率约为1∶1.61，女性妊娠>3次、生育>3次、绝经年龄>50岁是胆囊癌的独立危险因素[34]。生育3孩或3孩以上的女性患胆囊癌的风险比生育少于3孩的女性高3倍以上，可能与妊娠期间女性体内孕激素和内源性雌激素水平增高有关[35]。胆囊癌发病率随着年龄增长不断增高，我国胆囊癌初诊年龄平均为64岁[34]，而在印度从30岁开始发病率即呈上升趋势，平均诊断年龄为51岁，与其他拉美国家相似，比西方国家早了近10年，表明年龄也是胆囊癌发病的一个重要因素[36]。

3.3 肥胖

肥胖是一种常见的慢性内分泌代谢性疾病，由于体内脂肪异常积累导致体质量过度增加，目前已成为世界范围内严重的公共卫生问题。过度肥胖与包括胆囊癌在内的多种癌症风险增加有关。Larsson等[37]研究表明，超重和肥胖人群罹患胆囊癌的总体相对风险是正常体质量人群的1.2倍和1.7倍。Li等[38]研究发现，超重人群患胆囊癌的风险比正常体质量的人群高20.0%，肥胖人群则高达60.0%。目前，关于肥胖与胆囊癌之间的作用机制尚未明确，有研究认为肥胖有利于形成胆结石、升高血糖水平，从而增加罹患胆囊癌的风险，因此，适当的控制体质量对胆囊癌的早期预防具有重要意义[39]。

3.4 吸烟与饮酒

吸烟和饮酒是肺癌和结肠癌等疾病的重要危险因素，有关吸烟和饮酒在胆囊癌发生发展中的作用目前尚存争议。Alkhayyat等[26]研究显示，吸烟和酗酒与胆囊癌的发生相关。McGee等[40]分析了26项前瞻性研究结果后指出，吸烟仅增加了壶腹癌的风险，未增加胆囊癌的风险；饮酒也仅与肝内胆管癌高风险有关，与胆囊癌无关。Wenbin等[41]研究显示，吸烟可增加胆囊癌风险，是胆囊癌发生发展的独立因素。Delker等[42]研究发现，饮酒只增加男性罹患胆囊癌的风险，可能与男性饮酒更多有关。酒精作为一种酒精性脂肪肝诱导物，可增加胆固醇通过胆管进入胆囊的运输，诱导胆固醇结晶，从而形成胆结石。此外，过量饮酒还会导致肝硬化，后者与胆结石的高发直接相关，增加胆囊癌变风险。

3.5 饮食习惯

饮食习惯和癌症的发生息息相关，在欧洲、亚洲和美国等地区和国家，高热量和低纤维的饮食习惯可促进胆固醇结石的发生。胆结石是胆囊癌最重要的易感因素之一，可诱导胆囊组织发生慢性炎症，促进癌变。如摄入萝卜和红薯等高纤维水果、蔬菜则可加速肠道运输，减少胆汁酸积累和胆固醇结石的发生，降低胆囊癌发生风险[43-44]。虽然当前大量的研究论证了某些特定的饮食喜好与恶性肿瘤的发生发展息息相关，但这些证据在胆囊癌的发生发展中依旧不够充分，需更多研究证实。健康的饮食习惯，合理搭配营养，有利于预防胆囊癌。

3.6 黄曲霉素

黄曲霉素是一种主要由寄生曲霉、黄曲霉等真菌产生的真菌毒素[45]，作为I类致癌物可与血液中的白蛋白形成加合物，并与赖氨酸残基结合，增加罹患胆囊癌和肝癌的风险，但确切发病机制有待进一步验证[46-48]。

4 结 语

综上，胆囊癌的发生发展与多种危险因素有关，当前已经明确的危险因素主要有胆囊结石、胆囊息肉以及胰胆管合流异常等，诸多尚未明确的潜在危险因素有待进一步研究证实。借助人工智能，通过大数据汇集分析胆囊癌关键基因，建立胆囊癌预测模型，有助于深入探讨胆囊癌的发生发展过程[49]。明确各种危险因素在胆囊癌发生发展中的作用机制并采取相应的早期预防措施，可提高胆囊癌早期诊断率，选择行之有效的治疗方式改善胆囊癌患者预后，提高生活质量。