老年性耳聋病因及分子机制的研究进展

肖 韵,魏永杰,闫 琳,曹 卫,徐 艳,杨见明

(安徽医科大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科,安徽 合肥 230601)

老年性耳聋是老年人口中最常见的感觉缺陷之一,又称为年龄相关性听力损失,是指随着年龄的增长,内耳结构逐渐退化,以双耳出现对称性、进行性、高频听力下降为特点的不可逆的感音神经性听力损失。全球约有4.66亿人患有致残听力损失,中国听力残疾人数为2780万,居五类残疾人之首,而老年性耳聋是听力残疾的主要病因,占耳聋人群的一半以上,约为51.6%[1, 2]。老年性耳聋对老年人的生理和心理都造成严重影响,它不仅导致日常交流障碍,还会引起抑郁和焦虑等心理症状[3]。此外,老年性耳聋可能会增加患痴呆和阿尔茨海默病的风险[4]。近年来,随着科研的发展,对于老年性耳聋的认知有了很大的进步。

1 老年性耳聋的病因及病理类型

根据Schuknecht(1993)听力测试、病理结果及不同发病机制,可将老年性耳聋分为感音型、神经型、代谢型、耳蜗传导型,后来又增加了混合型和不确定型,共六种类型[5]。老年性耳聋的发病涉及多种因素的相互作用,如遗传、衰老、噪声暴露、耳毒性药物、氧化应激、炎症、饮食以及其他因素等[6]。

1.1 噪声暴露环境噪声是导致老年性耳聋的重要因素。有研究表明,在衰老过程中内耳长期暴露于高强度噪声,会加速老年性耳聋的进展[7]。噪声暴露不仅影响毛细胞,还会损伤耳蜗带状突触与螺旋神经元[8]。毛细胞和螺旋神经元由带状突触连接,带状突触是听觉通路中的第一个兴奋性传入突触,是声音信号传导的重要节点。带状突触对噪声高度敏感,它们的损伤引起与年龄相关的耳蜗突触病和神经疾病,最终导致螺旋神经元退化和听觉中枢功能异常[9]。

1.2 衰老内耳的退行性变化主要发生在感觉毛细胞、螺旋神经元以及血管纹和螺旋韧带[10]。随着年龄的增加,血管纹和螺旋韧带退化,导致ATP酶表达下降,耳蜗内电位降低甚至丧失[7]。毛细胞衰老变性与关键分子过程的变化有关,包括转录、DNA损伤、自噬、氧化应激以及与机械转导相关的基因表达。在细胞水平上,毛细胞衰老的特征是立体纤毛丢失,体细胞萎缩以及机械性能降低,这表明机械转导和耳蜗扩增的功能下降先于毛细胞丢失并导致ARHL[11]。年龄是螺旋神经元存活的最重要预测因子,影响整个生物体衰老的信号通路可能会影响与年龄相关的螺旋神经元损失[12]。

1.3 饮食及相关因素研究表明,长期高脂饮食导致氧化应激增加及线粒体功能失调[13]。在D-半乳糖诱导的衰老大鼠中,高脂肪饮食增加内耳中NADPH氧化酶及解偶联蛋白的表达,同时也增加了内耳线粒体损伤和半胱天冬酶-3 介导的内耳细胞凋亡,导致听力损失[13]。耳蜗是受高血压影响的靶器官之一,高血压对血管系统的影响导致耳蜗损伤[14]。高脂血症可能使血脂代谢紊乱,血液黏滞度升高以及血小板聚集性增强,导致毛细胞及支持细胞破坏,耳蜗神经及螺旋神经元退行性病变,从而造成内耳损伤[15]。

1.4 炎症最近,越来越多的研究表明炎症在衰老、药物和噪音诱导的耳毒性中起关键作用[16]。听力损伤后,炎症细胞在耳蜗中浸润和增殖,这些炎症细胞可以合成和释放多种促炎细胞因子,如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)[17]。IL-1β和IL-6是属于白细胞介素超家族的急性炎症标志物,有助于单核吞噬细胞浸润以及随后的弹性蛋白酶和前列腺素的释放,导致过度炎症级联激活,引起微循环障碍、组织破坏和最终的听力障碍[18]。

1.5 其他因素老化过程中,线粒体DNA突变会影响线粒体功能,造成毛细胞和螺旋神经元的氧化损伤[19]。脑损伤时,谷氨酸盐过度释放损伤耳蜗,引起螺旋神经元缺失,导致老年性耳聋的发生[20]。此外,在老年沙鼠中,耳蜗内Na+-K+-ATP酶活性下降,导致耳蜗内电位下降,影响耳蜗正常的生理功能[21]。

2 老年性耳聋的分子机制

老年性耳聋的病理学改变涉及听觉感受毛细胞缺失、螺旋神经元缺失以及血管纹萎缩[22]。老年性耳聋的分子机制十分复杂,包括氧化损伤,线粒体结构与功能损伤、血管纹损伤、线粒体自噬等。

2.1 氧化应激耳蜗老化损伤中活性氧诱导的氧化应激导致螺旋神经元和血管纹损伤[23]。活性氧是细胞代谢的有毒产物,是源自分子氧的各种分子和自由基,包括羟基自由基、超氧阴离子、过氧化氢、单线态氧等,主要由细胞中的线粒体产生[24]。自由基是衰老疾病(包括年龄相关性听力损失)重要致病因素之一。在衰老耳蜗中,活性氧的增加破环内耳稳态,导致毛细胞丢失从而引起听力损失[25]。此外,在衰老过程中,伴随着ROS的增加,抗氧化防御系统功能逐渐丧失,保护细胞免受ROS损伤的内源性酶(抗氧化酶)的产生减少或功能失调,ROS产生和抗氧化防御系统失衡,加剧氧化应激和听力损失[26]。

2.2 线粒体结构和功能异常耳蜗的生理活动极易受线粒体功能障碍的影响[27]。研究表明:与活性氧相关的线粒体功能障碍在耳蜗衰老过程中发挥核心作用[28]。细胞中ROS主要来源于线粒体,在线粒体氧化呼吸链中产生,线粒体结构和功能紊乱会导致ROS积累。与此同时,线粒体DNA是自由基攻击的主要靶标,其突变会随着年龄的增加逐渐积累[29]。

2.3 血管纹萎缩血管纹是主要的耳蜗结构之一,它是耳蜗侧壁上高度血管化的分层上皮组织,外部连接基底膜的螺旋韧带,内部连接内淋巴液[30]。血管纹可以通过调节内淋巴的分泌来维持感觉毛细胞机械电信号转导所需的离子浓度梯度,对耳蜗内电位的产生和维持耳蜗稳态至关重要[31]。随着年龄的增长血管纹出现萎缩,引起听力损失[32]。

2.4 线粒体自噬线粒体自噬对于细胞存活和耳蜗功能至关重要。线粒体自噬是指通过自噬途径选择性降解受损线粒体以维持稳态的过程,是一种重要的线粒体质量控制机制,在ARHL病理变化中起重要作用[33]。线粒体自噬与衰老有关,随着年龄的增长,线粒体自噬相关基因和蛋白的表达减少,线粒体自噬水平降低[34]。实验显示,老年小鼠的毛细胞和螺旋神经元中受损线粒体增加,自噬体和溶酶体的共定位降低,表明中枢听觉系统中线粒体自噬损伤。激活线粒体自噬可以促进线粒体降解,延缓细胞衰老,促进毛细胞的存活[35]。

3 老年性耳聋的治疗

由于老年性耳聋的损伤不可逆,传统的治疗方式主要是使用听力放大设备,如佩戴助听器和植入人工耳蜗[36]。通过应用辅助药物调节内耳微循环来改善听力是另一种手段。运动及饮食习惯的改变对于延缓ARHL也起到了一定作用。鉴于氧化应激在老年性耳聋中的作用,抗氧化剂及针对氧化应激途径的分子靶向药物是近些年的研究热点[37]。盐皮质激素是老年性耳聋的一种新型治疗方式,有望预防和延缓老年性耳聋,但目前处于起步阶段[38]。炎症在年龄相关性听力损失中的研究很少,但最新研究表明,听力损失与炎性因子存在相关性,炎症可能是治疗老年性耳聋的一个潜在靶点[39]。此外,针对螺旋神经元的损伤修复与再生,基因疗法和干细胞疗法等生物疗法取得了巨大的进步,为老年性耳聋恢复听力带来了希望[12]。

综上,随着老年人口的增多,老年性耳聋发病率逐年上升,它不仅影响老年人的身心健康,也对社会经济造成巨大影响。老年性耳聋是由遗传与环境等多因素协同作用的复杂性疾病,尽管近些年来对于老年性耳聋的研究有了很大的进展,但仍然缺乏行之有效的治疗手段。研究老年性耳聋的分子机制及致病因素可以为老年性耳聋的干预和治疗提供前进方向。