中医药在糖尿病胃轻瘫治疗中的应用及思考

苗润宇 李 敏 翟天纲 刘 珂 方心怡 田佳星

(1 中国中医科学院广安门医院,北京,100053; 2 北京中医药大学,北京,100029)

糖尿病胃轻瘫(Diabetic Gastroparesis,DGP)是糖尿病常见并发症之一,是一种排除机械性梗阻,以固体胃排空延迟为主要特点的综合征[1],严重者表现为频繁的恶心呕吐,易导致电解质紊乱、脱水等,该疾病严重影响患者生命质量,给社会和家庭带来沉重的负担[2-3]。糖尿病是世界范围内广泛流行的疾病之一,2019年全球约4.6亿人患糖尿病,预计到2030年,糖尿病患者会达到5.8亿[4],在这些糖尿病患者中,DGP的发病率高达50%[5]。DGP临床主要表现为餐后饱胀、厌食、恶心、呕吐、腹胀等[6],属中医“痞满”“呕吐”等范畴[7],与郁、虚、痰密切相关;西医认为其发病与自主神经病变、高血糖、胃肠道激素分泌异常等相关[8]。

目前对DGP的药物治疗主要是促胃动力药物的使用,如红霉素、甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮等,在使用上可能存在一定的局限性,这与其首过效应生物利用度低相关,部分可能引发患者相关不良反应[9-10],导致治疗中难以兼顾血糖的控制与消化道症状的治疗。一方面,高血糖状态及部分降糖药本身具有破坏胃排空的作用[11],并降低胃对促胃动力药物如红霉素的作用;另一方面,对于病情较重者,频繁恶心呕吐更使血糖难以控制,极容易发生危险状况[12-13]。对于重度DGP患者,运用常规药物治疗效果不佳,可选用的其他治疗方式较为局限,如胃电刺激、手术治疗以及内镜下注射肉毒菌素等,然而这些治疗手段亦多有感染、营养不良等手术不良事件[11]。因此,如何对DGP患者进行有效的治疗干预,仍是一项亟待解决的医学难题。

在临床中,中医药干预疗法在DGP治疗方面取得了较好疗效,不仅能辅助控制血糖,还可以改善胃肠道功能,减轻患者症状,提高生命质量,延缓病情发展,且有不良反应较少、治疗方法多样等优势。现将中医药治疗DGP的现状综述如下。

1 病机探讨

DGP在中医古籍中无明确记载,其病因病机多与胃痛、呕吐等症状共同讨论,未体现其糖尿病后期并发症的特点,因此后人在中医基础理论的指导下,结合现代对糖尿病证候深入的了解,对其主要病因病机进行讨论。

仝小林教授根据多年临床经验及其“郁热虚损”理论,认为DGP作为糖尿病并发症,处于“损”的阶段[14-16]。脾胃虚弱,瘀血损络,腑气不通,中焦气机逆乱是DGP的基本病机。曹瑞和呼永河[17]基于吴以岭院士提出络病学研究的理论框架[18],结合胃络生理功能,将DGP病机概括为脾虚失运是发病之本、胃络瘀阻是关键条件,提出从络病论治DGP的思路。有学者基于胃以“通降”为顺,以“郁滞”为病的理论,总结出胃排空延迟为代表的消化道紊乱是“胃失和降”的病理表现,神经代谢产物一氧化氮与微循环障碍是“内生郁滞”的微观体现,胃肠激素分泌异常是“脾失健运”的重要因素[19]。黄小英和岳仁宋[20]认为伏邪内扰,胃强脾弱,升降失调为DGP核心病机。杨倩等[21]基于浊毒理论,浊毒内蕴是DGP发病的关键环节。相比于胃痛、呕吐的中医证候,现代医家将疾病后期的瘀、毒、损等病理因素纳入DGP的病因病机,体现了病证结合的思想,为现代中医辨治DGP提供了新的思路。

2 中医内治法

2.1 辨证分型治疗 辨证论治是中医药治疗疾病的根本,中医治疗DGP多从脏腑辨证着手,以调畅中焦脾胃气机为主。早期多为实证,如肝胃不和证、痰湿内阻证、胃肠热结证、寒湿阻滞、寒热错杂证、瘀血停滞证,随着疾病迁延日久,发展为虚证,如脾胃虚弱证、中焦虚寒证、胃阴不足证。各医家通过临床观察及研究,对上述证型治疗的提出了独特见解。1)肝胃不和证,多选用柴胡疏肝散、四逆散、柴平煎等方药化裁[7,24];2)痰湿内阻证,多选用二陈平胃散等加减化裁,痰湿化热,气机不通,可加三仁汤、芩连平胃散等[7,24];3)胃肠热结证,多选用厚朴三物汤、调胃承气汤、黄连荜茇汤化裁等,若胃中大热,则用清中汤化裁加减[24-25];4)寒湿阻滞,多选用平胃散、理中汤、荜澄茄散等方药化裁[24-25];5)寒热错杂证,多选用半夏泻心汤等加减化裁[7,22];6)瘀血停滞证多选用失笑散合丹参饮[7]等;7)脾胃虚弱证多选用补中益气汤、旋覆代赭汤化裁等[7,22];8)中焦虚寒证,多选用附子理中汤等方药化裁[22];9)胃阴不足证多选用益胃汤等加减化裁。另外,治疗DGP急性期或重度胃瘫引起恶心呕吐的症状,使用小半夏汤、苏连饮[7,23]。

2.2 经方验方治疗 除辨证施治外,各医家根据DGP特有的病因病机及临床表现,归纳单方、验方用于治疗DGP。周福生教授运用“三位一体”辨治DGP,核心是“以证为本,病为枢,症为标”[26],以疏肝健脾、宁心安神为治疗大法,方药：柴胡、防风、延胡索、枳壳、白芍、白术各15 g,砂仁(后下)10 g,五爪龙、夜交藤各30 g。姜喆教授认为DGP以脾胃虚弱不足为本[27],血瘀、湿困、食滞、气滞为标。基本方药组成：水红子15 g、莱菔子20 g、党参15 g、白术15 g、茯苓15 g、半夏10 g、香橼20 g、赤芍10 g。高天舒教授从痞证论治糖尿病[28],1)痰气痞,治宜理气健脾、和胃降逆,选用旋覆代赭汤加减;2)阴虚痞,治宜滋阴养胃、降逆止呕,选用半夏泻心汤加减。另外,王晓蕴等[29]、康晓平[30]自拟君子消痞汤等中药验方治疗DGP,在临床试验中亦取得了良好的效果。

2.3 药对治疗 药对作为复方中最小的组方形式,可固定针对特定病机或症状,临床意义重大。其既可相互协同,增加疗效,又可相互制约,减少不良反应。吕仁和教授治疗DGP顽固性恶心呕吐或急性呕吐者,提出大黄配伍枳实以通腑下气、木香配伍郁金以理气解郁[31]。仝小林教授运用苏梗配伍黄连、旋覆花配伍代赭石、黄连配伍吴茱萸等治疗DGP,可获得最佳疗效[22,32]。另外干姜、吴茱萸、肉豆蔻组成三味小方,以温脾阳为主,佐以降逆止呕、理气止痛。高彦彬教授通过调气治疗DGP[33]。1)香橼配伍佛手：治疗脘腹胀满、不思饮食之轻证者。2)青皮配伍陈皮：治疗胸胁脘腹胀痛、食积等重症。3)黄连配伍吴茱萸：治疗吞酸呃逆者。3)姜半夏配伍姜竹茹：治疗胃虚胆热之哕逆。5)干姜配伍黄连：治疗大便溏泄之症。6)苏梗配伍荷梗：适用于脘腹胀满伴有口中黏腻不爽、大便稀溏黏滞者。另外,通过挖掘文献[34-35],治疗DGP首选药对是白术配伍茯苓、白术配伍党参、白术配伍枳实,化裁于四君子汤、枳术丸,体现健脾益气,行气消滞的治法,与上述医家思路相同。

2.4 单味中药治疗 随着中药方剂治疗DGP研究的深入,单味中药对于DGP疗效的研究也逐渐增多。张建安等[36]通过使用不同剂量马齿苋干预DGP大鼠,发现马齿苋能降低DGP大鼠血浆胃泌素水平,促进胃肠运动,并有降低血糖的作用,且剂量较大时降糖效果较好。李春霞等[37]发现蒲黄煎剂可增高胃窦纵行肌条的张力,延长收缩持续时间,增大收缩面积,对频率没有影响。牛彩琴等[38]发现王不留行能增强DGP大鼠胃窦离体肌条收缩的振幅、持续时间和收缩面积,但对频率无显著影响。仝小林教授认为黄芪一方面补益脾胃,另一方面大补宗气,使气血生化有源,既增加患者食欲,同时也增强了其抵抗力[39],药理学研究亦证实了黄芪具有促进胃肠平滑肌运动,增加胃排空的功效。

2.5 中药提取物治疗 DGP的发病与自主神经病变、高血糖、胃肠道激素分泌异常等相关,DGP大鼠的相关研究,可从分子生物学的角度确定中药单体的疗效与靶点[40]。研究表明,泽兰乙醇提取物具有降糖作用,同时对DGP症状有缓解作用,其机制可能与抑制胃平滑肌组织纤维化有关[41]。不同剂量的当归黄芪(1∶2)醇提物[42],均可显著降低大鼠血浆胃动素、血清胃泌素含量,并使胃黏膜及黏膜下层充血减轻,作用机制与降低空腹血糖、胃动素和胃泌素水平有关。红芪多糖(HPS)可通过上调c-kit、连接子蛋白43(Connexin 43,Cx43) mRNA和蛋白的表达提高小肠动力,改善DGP模型大鼠肠动力障碍[43]。黄芩提取物可改善DGP大鼠的胃排空,降低胃内残留率[44]。姜黄提取物可显著降低大鼠血糖水平及胃残留率,提示姜黄素在降低血糖水平的同时可以改善胃轻瘫[45]。氢溴酸槟榔碱可显著减少大鼠胃排空的时间[46]。

2.6 中成药治疗 李晓宁和崔传耀[47]以90例DGP患者为研究对象,随机分为3组,分别给予艽龙胶囊、莫沙必利、艽龙胶囊联合莫沙必利干预治疗。2周后结果示艽龙胶囊联合莫沙必利疗效优于其他2组,但另2组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。朱欧鸰等[48]以117例DGP(胃阴不足型)患者为研究对象,随机分为2组,分别给予莫沙必利,观察组给予润降利膈丸联合莫沙必利。2周后观结果示2组均较治疗前有改善,润降利膈丸组优于西药组,使用中成药联合西药总有效率更高,不良反应发生率更低,复发率更低。

3 讨论

3.1 融合各医家思想,充分发挥中药组方优势 可以看出,当代医家从多种角度对DGP进行辨证论治,从中药单体、药对到经方验方、辨证论治体系。DGP是一种慢性代谢性疾病并发症,且不同体质的人群,其机体病理变化存在较大差异[49],从而表现出不同的证候。因此,如何发挥不同组方思路的优势是治疗DGP的关键。一般来说,中药组方针对DGP的疾病、证型、症状、血糖控制等方面各有侧重。若患者DGP已影响正常生活且其他并发症不明显时,多进行辨病辨证论治,使用经方验方等药味较多的组方进行治疗;若患者DGP症状不重,或其他并发症较严重时,可主要进行预防治疗或其他并发症的治疗,只用中药单体、药对等减轻DGP症状,提高患者生命质量,辅助治疗糖尿病引起的其他更加棘手的病症;在治疗期间随时关注血糖并进行调节。

3.2 结合多学科研究,多领域探究发病机制 随着现代科学技术的不断发展,中医药对病因病机的认识逐步深入。伴随DGP症状的逐渐加重,除了胃肠道自主神经病变外,胃肠道可能发生器质性病变,以致其力学结构改变。田佳星等[50]通过研究糖尿病引起胃肠道形态和生物力学重构及胃肠道激素分泌紊乱,发现二者之间存在相互促进作用,最终导致胃肠动力基本单位功能异常,其可能是糖尿病胃肠病变的发病机制之一。另一方面,糖尿病患者多食肥甘厚味之品,长期如此,会导致肠道菌群微生态和其结构改变。徐萌等[51]、赵先群等[52]发现中药可以改善肠道菌群微环境,且肠道菌群在DGP的发生发展中起重要作用。DGP的发病机制复杂,有待进一步研究,在中医药疗效较好的基础上,从上述肠道力学、微生物组等领域进行多学科研究,进一步阐明DGP可能的发病机制,全面指导临床治疗与药物研发。

3.3 中西医结合治疗,共奏“胃糖同调”之效 血糖是影响DGP发生发展的重要因素,DGP恶心呕吐等症状对血糖的稳定也有极大的影响。现治疗DGP常用促胃肠动力药物可以较快地缓解DGP患者的症状,但存在一定不良反应,如产生药物依赖性,影响血糖稳定等[9-10],因此对于DGP患者,血糖不稳定与胃肠道症状难以兼顾治疗。目前降糖药物疗效稳定快速,不良反应较小,DGP患者易于接受;中医药自古以来对于恶心呕吐等非器质性病变有较好的疗效,上述也有证据表明中药在治疗DGP的有效性。在临床中对于西药血糖控制不佳的患者,可以考虑联合中药降糖,并监测血糖稳定情况;对于存在多个糖尿病并发症的患者,需要进一步明确诊断,考虑是否需要从多方面兼顾治疗。因此,可将治疗DGP效果较好的中药与控制血糖较稳定的西药相结合,“胃糖同调”,使二者疗效相互促进,但目前高循证等级的临床研究较少,仍需要进一步探索。

4 小结与展望

综上所述,中药治疗DGP可改善检查指标、减轻临床症状,辅助血糖控制,调节患者情绪,从而延缓疾病进展,具有疗效好、成本低、不良反应少、形式多样等诸多优势。然中药治疗DGP仍存在不足：1)对于DGP的证型已有标准化评定依据,但临床上各医家对其认识仍不同,难以统一理论体系;2)中医药治疗DGP研究多为小样本临床疗效观察,需要进一步进行系统评价与荟萃分析,完善用药策略;3)中药的单味与单体研究以动物实验为主,难以向临床研究过渡,其原因可能与中药传统剂型的局限性相关;4)现在治疗多与证型症状密切相关,缺少结合现代医学的中医药靶点研究;5)相关研究治疗方式较为单一,无综合中医治疗研究;6)DGP患者存在服药困难的情况,目前仅存在小口频服方式给药的研究,但对于给药方式还需要进一步研究。因此,在未来研究中,可以充分结合文中所提到的瘀、毒、损等病机,进一步阐释该病机的生物学内涵,制定相应方药,并将多种组方思路进行系统性整合,以期为多角度、全方位治疗DGP提供理论支持。

利益冲突声明：无。