关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的文献计量学研究

莫 坚 蒙祖谋 陈相汕 叶森涛 韩 杰

(1 广西中医药大学附属瑞康医院关节与运动医学科，广西南宁市 530011；2 广西中医药大学研究生学院，广西南宁市 530001)

膝骨性关节炎是导致老年人群残疾的最常见退行性疾病之一。一项流行病学研究显示，中国膝骨性关节炎的患病率约为18%，并且中国女性膝骨性关节炎患病率显著高于男性[1]。膝骨性关节炎的治疗方法可分为非手术治疗或手术治疗，非手术治疗包括锻炼、减轻体重、口服或局部使用非甾体抗炎药、关节腔内注射药物等，而外科手术是治疗终末期膝骨性关节炎的主要手段[2]。关节腔内注射是在临床治疗中受到较多关注的非手术治疗方法[3-4]。目前已有越来越多的学者运用CiteSpace软件对医学领域的研究热点及发展趋势进行数据分析及可视化分析[5-9]。故本文使用CiteSpace软件对关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的相关文献进行可视化分析，以期为该领域的相关研究工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 在Web of Science数据库(https://www.webofscience.com)中进行检索。根据预检索结果可知2014—2015年为年发文量的一个小高峰期，故将检索起始时间设置为2014年，检索日期设置为2014—2021年。检索方式为“主题(TS)”，检索词为“intra-articular injection”“knee osteoarthritis”，检索式为“TS=intra-articular injection AND TS=knee osteoarthritis”。纳入标准：主题包含关节腔内注射、膝骨性关节炎的英文文献。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)会议、报刊及信息不全的文献。最终共纳入1 271篇文献。

1.2 数据转换与CiteSpace软件分析 将从Web of Science数据库中检索得到的文献以全记录格式导出，转换成 download_***.txt的格式后导入CiteSpace 5.6.R4软件。设置相关参数：“Time Slicing”(时间分区)为2014—2021年，每1年为1个时间切片；“Node Types”(节点类型)分别选取作者、关键词、机构、国家、被引文献、被引作者、被引杂志，各自生成不同的可视化共现图谱；“top N per slice”(阈值)=50，将“Pruning”(修剪)设置为Pathfinder(关键路径)、Pruning Sliced Networks(修剪图形)[10]，然后进行数据分析。主要观察指标：(1)文献发文量、国家/地区发文量、作者发文量、机构发文量，以中心度反映各个国家/地区之间、各个作者之间、各个机构之间的合作紧密程度。(2)进行关键词共现、关键词突现、关键词聚类分析，以了解当前的热点研究及未来的主要研究方向。其中，通过设置上述参数获得关键词共现图谱，从而进行关键词共现分析；在关键词共现分析图谱基础上，点击控制面板的“Burstness”(突现)，获得突现词，以分析研究前沿；通过CiteSpace软件中的LLR算法进行关键词聚类分析。(3)对被引文献进行分析，根据sigma值分析关键文献。

2 结 果

2.1 文献发文量 2014—2021年，Web of Science数据库收录的关于关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的文献总共1 271篇，年平均发文量为158篇。其中2019年的发文量最高，2014年、2021年的发文量较低，均不足100篇，见图1。

图1 年发文量直方图

2.2 国家/地区发文量 绘制国家/地区共现图谱，结果显示，发文量排名前5的国家依次为美国(261篇)、中国(183篇)、意大利(76篇)、日本(67篇)、韩国(66篇)；中心度最高的国家是美国(0.55)，其次为英国(0.35)、德国(0.20)、沙特阿拉伯(0.18)、日本(0.13)、意大利(0.11)。见表1和表2。

表1 发文量排名前5的国家

表2 中心度排名前5的国家

2.3 作者发文量 对作者进行共现图谱分析，结果显示发文频次最高的是Jianhao Lin，共发表8篇；David J Hunter和Li Zhang的中心度最高，为0.01。见表3和表4。

表3 发文量排名前5的作者

表4 中心度排名前5的作者

2.4 机构发文量 绘制机构合作共现图谱，结果显示，发文量最高的机构为浙江大学，其次为上海交通大学、诺丁汉大学、波士顿大学、悉尼大学；而悉尼大学、杜克大学、康奈尔大学、纽约特种外科医院、中国科学院5个研究机构的中心度较高，说明其在该领域的研究合作较为密切。见表5和表6。

表5 发文量排名前5的机构

表6 中心度排名前5的机构

2.5 关键词

2.5.1 关键词共现：通过共现图谱进行关键词共现分析，出现频次排名前3的关键词依次为osteoarthritis(骨关节炎)、knee osteoarthritis(膝骨性关节炎)、hyaluronic acid(透明质酸)；中心度排名前3的关键词依次为intra-articular(关节腔内)、cartilage degeneration(软骨退变)、cartilage articularis(关节软骨)。见表7和表8。

表7 出现频次排名前15的关键词

表8 中心度排名前15的关键词

2.5.2 关键词突现：根据关键词的突现时间变化发现，可将关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的研究分为3个阶段。第1个阶段为2014—2015年，研究热点包括透明质酸钠、随机对照试验、体内实验、体外实验、动物模型、Meta分析、作用机制等；第2个阶段2016—2017年，研究热点包括多中心研究、替代疗法、流行病学等；第3个阶段2018—2021年，研究热点包括细胞治疗、关节腔内、给药方式等。见表9。

表9 频次强度排名前22的关键词

2.5.3 关键词聚类：通过CiteSpace软件中的LLR算法进行聚类分析，将关键词聚类为7类，聚类标注词分别有膝关节置换术、富血小板血浆、纳米颗粒、间充质干细胞、膝关节、基质金属蛋白酶13、随机对照试验，见表10。

表10 关键词聚类表

2.6 关键文献 对被引文献进行分析时，选取sigma值前10的作为关键文献，见表11。

表11 sigma值前10的被引文献

3 讨 论

3.1 文献发文量总体情况 2014—2021年，有关关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的文献发文量整体呈上升趋势，说明该领域的研究越来越受关注。2014年共发表了96篇文献，发文量在100篇以下，说明这一年学者们对关节腔内注射治疗膝骨性关节炎方面的关注度较低。2014年以后学者们在该领域的发文量不断增加，2019年发表的文章量最多，达244篇，占总发文量的19.20%，说明这一年该研究领域受到了较多的关注。2021年的发文量较低，是因为只纳入了前4个月的文献，故不具代表性。

3.2 国家/地区发文情况 有多个国家/地区发表关于关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的文献，覆盖面极广。其中，美国、中国的发文量占总发文量的34.93%，对该领域的研究有较大的贡献。此外，美国的中心度最高，其次为英国、德国、沙特阿拉伯、日本、意大利，提示美国、英国、德国、沙特阿拉伯、日本与其他国家/地区的合作较为紧密。虽然中国的发文量排名第二，但是与其他国家/地区之间的合作程度不够紧密。

3.3 研究机构发文及合作情况 根据国家/地区发文量的分析结果，中国的浙江大学、上海交通大学的发文量较多，其次为英国的诺丁汉大学、美国的波士顿大学、澳大利亚的悉尼大学。中心度较高的5个机构中，来自澳大利亚的悉尼大学中心度最高，其次为美国的杜克大学、康奈尔大学，提示这3所大学在该研究领域与其他研究机构的合作紧密程度较高，而中国的浙江大学、上海交通大学与其他研究机构的合作相对不足。

3.4 作者发文情况及研究方向 发文量排名前5的作者中，发文量最高的是Jianhao Lin，其与Dan Xing合作密切；David J Hunter和Li Zhang的中心度最高，均为0.01。上述作者的研究结果可能会对今后的研究工作起到一定的参考作用。Jianhao Lin与Dan Xing研究团队主要利用循证医学系统评价的方法评价关节腔内注射透明质酸[21]、富血小板血浆[22]、间充质干细胞[23]在膝骨性关节炎中的疗效及安全性。此外，该团队在最近的一项动物试验中发现，单次注射人脐带来源的间充质干细胞可以暂时抑制关节炎大鼠软骨退变的进程，但可能不会长期抑制骨关节炎进程[24]。为了找出更有效和精确的诊断和治疗膝骨性关节炎的方法，该团队进行了相关临床研究，发现膝骨性关节炎病变区和远端区的软骨和软骨细胞特征存在明显差异，并且这两个区域的软骨细胞对物理和机械微环境的变化有不同的反应[25]。近年来，David J Hunter团队也致力于关节腔内注射药物的临床应用研究，其在一项随机对照试验中发现关节腔内注射富血小板血浆是一种安全的治疗方法[26]，且在另一项研究中证实了注射基于微球的新型缓释曲安奈德制剂能显著减轻膝骨性关节炎患者的疼痛症状[27]。此外，David J Hunter和Li Zhang两人存在合作关系，共同研究并证实了关节腔内注射人脂肪来源的间充质干细胞是安全的，并能够减轻膝骨性关节炎患者的疼痛症状，甚至改善膝关节功能、减轻软骨破坏[28]。由此可见，在关节腔内注射治疗膝骨性关节炎这一领域，关节腔内注射透明质酸、富血小板血浆、不同来源的间充质干细胞等仍是研究者们关注的主要内容。

3.5 研究前沿与趋势 通过对关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的相关文献进行关键词共现分析，发现该研究领域主要研究的疾病或部位为骨关节炎、膝骨性关节炎、软骨退变、关节软骨、软骨组织、髋关节；主要的注射药物为透明质酸、间充质干细胞、透明质酸钠、黏性补给；主要的研究方向和方法为作用机制、疗效、双盲法、对照实验、动物模型。

关键词的突显和聚类分析可以反映每个阶段的研究前沿与趋势。本研究的关键词突显分析结果显示，在第1个阶段(2014—2015年)，研究者主要通过动物实验或临床随机对照试验探讨关节腔内注射透明质酸钠对膝骨性关节炎的作用机制，并出现了不同药物关节腔内注射治疗膝骨性关节炎疗效的Meta分析；在第2个阶段(2016—2017年)，关节腔内注射药物治疗膝骨性关节炎的多中心研究及其他替代疗法成为研究热点，同时膝骨性关节炎的流行病学研究开始受到关注；在第3个阶段(2018—2021年)，关节腔内的干细胞移植治疗膝骨性关节炎，以及不同的给药方式对治疗膝骨性关节炎疗效的影响，成为研究热点。目前，关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的关注点可以分为7类：第1类为关节腔内注射富血小板血浆治疗膝骨性关节炎的疗效研究；第2类为关节腔内注射不同的药物或物质(富血小板血浆、透明质酸或其他黏性补给)治疗膝骨性关节炎的研究；第3类主要是不同的药物递送方式(如通过超顺磁氧化铁纳米颗粒作为载体)治疗膝骨性关节炎的动物实验研究；第4类是不同来源的间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的动物实验研究；第5类是关节腔内注射透明质酸、臭氧治疗膝骨性关节炎患者对滑膜液及肿瘤坏死因子α等指标的影响；第6类是关节腔内注射药物治疗膝骨性关节炎的作用机制研究(抗分解代谢作用、旁分泌作用、氧化应激作用)；第7类主要为关节腔内注射贫白细胞富血小板血浆、糖皮质激素的随机对照试验。

3.6 关键文献 CiteSpace软件中的sigma值是指中介中心性和突现性的综合指数，因此，sigma值能在一定程度上反映关节腔内注射治疗膝骨性关节炎研究领域中被引文献在时间—空间结构上的重要性。分析得出关键文献的类型主要有关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的荟萃分析、临床研究、实验研究。荟萃分析表明，关节腔内注射皮质类固醇[11]、透明质酸[11，19]和富血小板血浆[12]都有益于改善膝关节功能且相对安全，但是关节腔内注射透明质酸会引起更多的局部不良反应。临床研究是医学研究中不可或缺的一部分，一项临床研究显示，自体富血小板血浆治疗膝骨性关节炎的疗效比透明质酸更为确切[20]。另一项随机对照试验则表明，不建议有症状的膝骨性关节炎患者进行关节腔内注射曲安奈德治疗[14]。其他随机对照试验则证明了关节腔内注射脂肪来源的间充质干细胞[13,18]、富血小板血浆[16]是治疗严重膝骨性关节炎患者的安全方案。因此，间充质干细胞及富血小板血浆对膝骨性关节炎的最佳治疗量仍是研究的热点及难点。动物实验研究是探究药物作用机制的重要环节。ter Huurne等[15]和Desando等[17]对关节腔内注射脂肪来源的间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的作用机制进行了实验性研究，发现脂肪来源的间充质干细胞能够保护软骨，并抑制滑膜炎症过程，从而减缓膝骨性关节炎的进展，并且认为脂肪来源的间充质干细胞在内侧半月板和滑膜中的生物分布可能与其旁分泌作用机制有关。这些实验性研究的结论可为今后的机制研究提供了参考依据。

3.7 展望 本文通过CiteSpace软件对关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的文献进行计量学分析，初步分析该研究领域的现状，预测未来的研究热点及发展趋势。在今后的研究中，可以从细胞、分子等角度出发，更深入地分析不同来源的干细胞、不同的注射物及不同剂量的相同药物在膝骨性关节炎中的应用效果与作用机制，以探索更有效的治疗方案。目前干细胞疗法尚未形成体系，很多研究只停留在动物实验阶段，如何制备更合理的制剂，制订更合理的配比及最有效的治疗剂量，仍然是未来的研究方向。针对不同的骨关节疾病和部位，选出最佳的治疗方案也是今后的研究热点。