急性钙通道阻滞剂中毒的临床特征研究

李辉，任珍，郭治国

钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCBs）又称钙拮抗剂，主要是通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，是临床上最常用的一类降压药物。CCBs分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两种，其中，二氢吡啶类的典型代表药物有硝苯地平、氨氯地平等，非二氢吡啶类典型代表药物有地尔硫卓艹、维拉帕米等。据调查我国18岁及以上人群高血压粗患病率为27.9%，加权患病率为23.2%［1］，据此推算，约每4位成年人中就有1位是高血压患者，高血压总患病人数达2.44亿［2］。我国基层医疗卫生机构使用CCBs的处方和用药频数在降压药物中是最多的［3］。此外，CCBs还可用于冠状动脉性疾病和特定心律失常的治疗。CCBs严重中毒死亡率高，2019年美国中毒控制中心报道因中毒导致死亡的病例中CCBs中毒占4.62%［4］，而2020年报道比例增至6.4%［5］，有上升趋势。但目前国际和国内对于CCBs急性中毒的临床文献报道少，且多为个案报道，本文回顾性分析北京大学第三医院2019年1月至2022年6月连续收治的11例CCBs中毒病例，深入探讨CCBs急性中毒的临床表现、治疗措施及预后，为临床医师救治此类患者提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2022年6月北京大学第三医院急诊科连续收治的CCBs急性中毒的患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）有明确的短期内（48 h内）过量服用CCBs史或血药浓度提示CCBs超出参考治疗剂量范围；（3）有CCBs中毒的临床表现。排除标准：（1）怀疑有CCBs过量服用史，但血药浓度检测阴性；（2）有低血压、心率慢等相似临床表现，但血药浓度检测阴性。

1.2 资料收集 利用北京大学第三医院电子病历系统收集患者的相关资料，包括性别、年龄、既往史、中毒原因和剂量、临床表现；收集患者临床生命体征：血常规、肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、葡萄糖、凝血功能、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及肌钙蛋白I、降钙素原、血气分析、初始及血液净化治疗后的血药浓度等实验室检查指标；收集超声心动图、颅脑CT、胸部X线、心电图等检查结果；收集主要治疗方法如洗胃、应用血管活性药物、心肺复苏、血液净化治疗、器官功能支持治疗如呼吸机和体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等；收集住院时间和出院时存活率。采取格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）［6］评估患者意识状况，采取急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）［7］及中毒严重度评分（poisoning severity score，PSS）［8］进行病情评估，采取格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级（cerebral performance category，CPC）［9］评估心肺复苏后患者出院时神经功能预后情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以（±s）表示，非正态分布的计量资料以M（QR）表示；计数资料以频数和百分数表示。

2 结果

2.1 患者基本资料 共纳入11例CCBs急性中毒患者，其中男8例，女3例；年龄19～74岁，平均年龄（39.8±18.0）岁；6例有高血压病史，平素服用CCBs药物，5例有精神疾病史，3例有糖尿病史，2例有陈旧脑梗死病史，1例有肾病综合征病史，1例有冠心病史，1例有缺铁性贫血史，具体资料见表1。

表1 患者基本资料Table 1 Demographic characteristics of patients

2.2 临床特征

2.2.1 服药情况与药物浓度 11例患者中，9例为故意过量服药，1例为非故意误服，1例为非故意正常服药过程中出现中毒。所有病例中8例同时服用多种药物。除了1例为正常服药不能明确过量时间以外，其他过量服药到就诊间隔时间为0.5～10.0 h，中位时间为2.25（6.58）h。所有患者在就诊时完成了血药浓度检测，具体结果见表2。

表2 患者服药剂量与最高血药浓度Table 2 The oral dose and maximum plasma concentration of calcium channel blockers in patients

2.2.2 临床表现 11例患者来诊时主要临床表现为休克9例（9/11），恶心、呕吐5例（5/11），头晕4例（4/11），乏力3例（3/11），心率增快3例（3/11），心率减慢2例（2/11），晕厥1例（1/11），昏睡1例（1/11）。休克定义为：收缩压＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均动脉压＜65 mm Hg，或需要≥2种血管升压药［10］。来诊时血压正常的2例患者（4号和6号）在院留观期间也发生了血压降低，收缩压下降超过30%。具体临床表现见表3。

表3 患者来诊时主要临床表现Table 3 Clinical manifestations of patients on arrival

2.3 实验室检查 11例患者来诊时的首次化验检查，8例均出现白细胞计数升高，以中性粒细胞计数升高为主，8例乳酸水平升高，5例发生高血糖，3例发生急性肾功能不全，2例发生代谢性酸中毒，2例肌钙蛋白I升高，具体见表4。

表4 患者来诊时化验异常Table 4 The abnormal results of patient's first laboratory test

表现为难治性休克的2例患者（1号和10号）及更为危重的心脏骤停（cardiac arrest，CA）的2例患者（7号和9号）住院期间发生多器官功能受损，包括白细胞计数升高，血小板计数减低，肾功能不全，肝功能不全，心肌损伤，肌酸激酶水平明显升高，血糖升高，代谢性酸中毒，胰腺损伤，凝血功能异常，具体见表5。

表5 多器官功能受损患者主要化验指标Table 5 Main laboratory results of patients with multiple organ dysfunction

2.4 治疗措施

2.4.1 主要治疗措施 11例患者中除3号外均接受洗胃治疗，其中1号、5号首诊为外院，接受洗胃治疗后转来；7号虽然来诊时已超过6 h，但因其服药量过大，仍接受了洗胃治疗。3例使用活性炭，2例进行导泻，所有患者接受补液治疗，其中8例患者需要血管活性药物升压治疗，8例使用钙剂，8例使用高剂量胰岛素葡萄糖，6例使用脂肪乳，2例因心动过缓使用阿托品，1例使用临时起搏，3例接受心肺复苏〔其中1号为ECMO后发生CA行心肺复苏，7号发生CA时心律为心脏停搏，行体外心肺复苏术（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）后恢复自主循环，9号发生CA时心律为室颤，经过ECPR、血液净化治疗后恢复自主循环〕，4例使用ECMO（其中1号和10号因难治性休克接受ECMO治疗；7号和9号接受ECPR治疗），5例使用气管插管机械通气，6例接受血液净化治疗，具体见表6。

表6 患者接受的治疗措施Table 6 Therapeutic measures for patients

2.4.2 血液净化治疗及血药浓度变化 6例接受血液净化治疗的患者中，全部接受血液灌流（治疗时间2～3h/次，肝素抗凝，每两次间隔时间根据病情选择8 h、12 h或24 h）治疗，1号和10号还接受血浆置换（治疗剂量2 000 ml/次）治疗，其中1号、7号、9号、10号因急性肾功能不全接受连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治疗（治疗时间5～17 h/次），具体见表7。接受首次灌流和血浆置换后复查CCBs血药浓度均有下降，具体见表8。

表7 血液净化方式及次数（次）Table 7 Methods and times of blood purification

表8 首次血液净化治疗前后血药浓度变化Table 8 The plasma concentration of patients before and after the first blood purification

2.5 预后 11例患者经治疗后9例（9/11）存活，9例存活病例出院时GCS评分均为15分。3例心肺复苏患者，其中2例死亡（1号和7号），CPC为5级；1例存活（9号），出院时CPC为1级，仅因ECMO治疗遗留周围神经损伤。11例患者入院24 h APACHE Ⅱ评分为5～43分，中位评分为10（25）分。入院时PSS评分为1～3分，中位评分为3（1）分。住院时间为1～32 d，中位住院时间为4（4）d。具体见表9。

表9 患者入院时评分和住院天数及预后Table 9 The clinical score at admission and discharge，hospitalization days and prognosis of patients

3 讨论

本研究结果显示，CCBs急性中毒以中年男性为主，途径均为经口摄入（11/11），多数（9/11）为故意自服。来自欧洲的报道显示CCBs中毒暴露中成年人（18～65岁）占48%，50%为故意应用［11］，而本研究发现故意服用所占比例更高。因其应用人群广泛且较易获得，故中毒事件不仅可以发生于有精神疾病史和因高血压服用此类药物的患者，亦可见于既往体健的年轻人。

本研究病例以多种药物的混合中毒为主（8/11），同服药物多以心血管药物为主，这使得病情变得更加复杂和严重。急性中毒病例最多见的CCBs是氨氯地平，其次为硝苯地平。死亡的2例患者中1例为氨氯地平中毒，1例为氨氯地平和硝苯地平混合中毒。2020年美国中毒控制中心数据显示致死病例暴露物质排名中CCBs居第6位，其中氨氯地平最多见，其他还包括维拉帕米、地尔硫卓艹、硝苯地平等［5］。

本研究病例来诊时的临床表现主要以休克为主（9/11），绝大多数需要血管活性药物，甚至顽固的难治性休克需要ECMO支持。值得注意的是，虽然多数患者来诊时已表现为休克状态，但除了维拉帕米联合美托洛尔中毒的1例患者来诊时有意识障碍（GCS 9分），绝大多数CCBs中毒患者（10/11）来诊时意识保持清醒状态（GCS 15分）。这种早期相对“稳定”的意识状态，可能麻痹临床医生对疾病严重程度的判断，特别是在工作繁忙环境下，值得引起重视。同时本研究也注意到入院时大多数患者（8/11）已出现血乳酸水平的升高，而血乳酸水平反映了组织、细胞的灌注不足及氧代谢障碍。CCBs中毒引起的心血管毒性表现是其药理作用所决定的。在治疗剂量下，二氢吡啶优先阻断血管平滑肌中的钙通道，可能导致反射性交感神经激活所致心动过速，而非二氢吡啶类药物阻断心肌细胞的钙通道，抑制窦房结和房室结组织的作用。一般情况下，非二氢吡啶类CCBs中毒可引起严重的低血压和心动过缓，并导致心脏传导系统出现传导障碍［12-13］。而二氢吡啶类CCBs过量服用后易产生明显的低血压并伴反射性心动过速［14］。在二氢吡啶中毒的情况下，继发于选择性丧失的心动过缓的病例亦有报道［15］。CCBs中毒早期相对“稳定”的意识状态，推测可能与CCBs对中枢神经系统的脑保护作用有关，但CCBs的脑保护机制目前尚不明确。已有研究发现，局部脑血液循环障碍所导致脑梗死涉及多种相关的病理生理级联反应，包括钙超载、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、一氧化氮（NO）及炎性反应等，最终导致凋亡调控基因的激活及神经细胞的死亡［16］。在整个病理过程中，钙离子通过各种钙离子通道进入神经元内，在导致神经组织损伤过程中具有特别重要的意义，当细胞内钙超载时，细胞内的各种降解酶被激活，导致细胞膜、骨架蛋白及核酸等重要结构解体，同时还可通过刺激自由基产生增加，加速细胞依赖钙离子性ATP酶的分解耗竭等导致神经元死亡，加重缺血性脑损害［17-18］。CCBs可以作为一种治疗手段，通过阻止病理情况下的钙超载而保护神经元。有动物实验和临床研究证实二氢吡啶类CCBs乐卡地平、尼卡地平能起到保护脑细胞的作用［19-20］。亦有动物实验表明，在大鼠急性脑缺血再灌注损伤模型中，氨氯地平能通过血-脑脊液屏障起到保护脑细胞的作用，能使脑缺血再灌注期间的脑自由基生成减少，脑水肿减轻［21］，在局灶性脑缺血小鼠的模型中，使用左旋氨氯地平可能有助于减少缺血性脑梗死体积［22］。

对于治疗CCBs中毒，相关共识推荐一线治疗方案为补液、钙剂、血管活性药物、大剂量胰岛素，对于难治性患者推荐静脉脂肪乳剂治疗。在难治性休克，围心脏骤停期抢救治疗中强调了大剂量胰岛素、静脉脂肪乳和V-A ECMO治疗，对于心动过缓和传导阻滞的患者推荐阿托品，难治性患者推荐起搏治疗［23］。本研究病例根据病情严重程度不同，选择应用了共识所提及的所有治疗方法。其中1例使用临时起搏，3例接受心肺复苏，4例使用ECMO，5例使用气管插管机械通气，6例接受血液净化治疗。血液净化治疗急性重症中毒是一种安全、有效的治疗方式［24］，国内及国外均有个案报道在大量CCBs严重中毒患者中，使用血浆置换治疗取得较好临床疗效［25-26］。但由于CCBs的表观分布容积大，内在性清除率高（氨氯地平蛋白结合率98%，表观分布容积为20～25 L/kg，内在性清除率为300～450 ml/min；硝苯地平蛋白结合率90%～95%，表观分布容积为1～2 L/kg，内在性清除率为400～600 ml/min；地尔硫卓艹蛋白结合率80%，表观分布容积为3～6 L/kg，内在性清除率为600～800 ml/min；维拉帕米蛋白结合率85%～90%，表观分布容积为2.5～5 L/kg，内在性清除率为600～1 000 ml/min），“中毒体外治疗工作组”目前尚不建议使用体外方法来加强严重中毒患者对氨氯地平、地尔硫和维拉帕米的清除［27］。但必须指出的是，以上参数是在正常生理状态下获得，在中毒状态下特别是合并循环衰竭、脏器灌注不足、肝肾功能不全的病理状态下会明显不同，此时的内在性清除率会大幅下降，因此，外源性清除手段显得更加重要。根据笔者的观察，硝苯地平血药浓度在血液灌流后下降比例高于氨氯地平和维拉帕米，为40.00%～63.64%，提示临床在急性硝苯地平严重中毒时可考虑血液灌流作为清除手段，国内亦有大量硝苯地平中毒经过积极的血液灌流治疗后恢复良好的报道［28］。本研究也发现此类药物急性中毒多以混合药物中毒为主，多种药物可能与CCBs有协同作用，增强中毒效应。相对于CCBs，其他药物血液净化后的下降比例较高，如2号患者缬沙坦血液灌流后下降比例为43.7%，地芬尼多血液灌流后下降58.06%，7号患者二甲双胍血液灌流后下降51.85%，美托洛尔下降50.00%，9号患者卡托普利血液灌流后下降78.57%，地高辛为62.07%，10号患者美托洛尔血液灌流后下降52.00%，血浆置换后下降66.67%。提示临床上如果CCBs与其他药物混合中毒时，特别是中毒药物剂量大时，利用血液灌流或血浆置换促进药物清除的方法仍值得尝试。同时本研究观察到血液灌流相对于血浆置换，对血药浓度影响相差不大，但血液灌流在临床上更易获得，无需大量血浆，操作相对简单，有着不容忽视的优势。

本研究对CCBs中毒入院早期进行了PSS和APACHEⅡ评分发现，APACHEⅡ评分在预测CCBs急性中毒的死亡预后方面可能优于PSS评分。入院PSS评分为3分（重度）的8例患者中死亡2例（2/8），而入院时APACHEⅡ评分≥15分的5例患者死亡2例（2/5）。有研究比较了PSS、APACHEⅡ、急性生理学评分Ⅱ（SAPSⅡ）、序贯器官衰竭估计评分（SOFA）4种评分系统在急性中毒预后评估中的价值，认为APACHEⅡ评分对预后的评估能力及准确率优于其他3种评分系统［29］，也有研究表明，在急性有机磷中毒死亡率预测方面，APACHEⅡ优于PSS［30］，本研究观察结果与之一致。关于不同评分对CCBs中毒预后的预测价值还需要更大样本的临床前瞻性研究加以证实。

总之，休克为CCBs中毒最为突出的临床表现。CCBs对心血管系统和循环有抑制作用，严重病例有发生顽固的难治性心源性休克，循环崩溃，甚至心脏骤停风险。发生中毒早期患者意识清晰是CCBs中毒较常见表现，特别值得临床医师加以重视并加强对休克的甄别。硝苯地平血药浓度在血液灌流后下降比例高于氨氯地平和维拉帕米，提示临床在急性硝苯地平严重中毒时可考虑血液灌流作为清除手段。APACHEⅡ评分在预测CCBs急性中毒的死亡预后方面可能优于PSS评分。

作者贡献：李辉负责撰写论文；李辉、任珍负责病例收集和整理；郭治国负责文章的质量控制和审校。

本文无利益冲突。