不同病理类型结直肠息肉癌变的临床研究进展

禹蓉，董卫国*，田山，王婷

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，正逐步向年轻化趋势发展［1-2］，其中腺瘤性息肉和锯齿状息肉被认为是CRC的癌前病变。随着内镜技术的普及，结直肠息肉以及癌前病变检出率也不断升高，定期肠镜检查和早期息肉切除可使CRC的发病率降低46%，死亡率降低88%［3］。不同病理类型的结直肠息肉恶变为CRC的途径和发展程度各不相同［4］。SONG等［5］在对178 377例结直肠息肉患者进行10余年的随访研究发现，增生性息肉（hyperplastic polyps，HPs）、无蒂锯齿状息肉（serrated sessile adenoma/polyps，SSA/P）、管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤以及绒毛状腺瘤进展为CRC的比例分别为1.6%、2.5%、2.7%、5.1%及8.6%。此外，结直肠息肉发展至CRC也需经多个阶段。在不同恶变倾向的结直肠息肉与CRC死亡率的研究中发现，SSA/P、管状绒毛状腺瘤以及绒毛状腺瘤均可增加CRC的死亡率，而HPs和管状腺瘤与CRC的死亡率无关［5］。因此对于不同病理类型的结直肠息肉的治疗和随访监测方案应各不相同。

文献检索策略：计算机检索 PubMed、Web of Science、中华医学期刊全文数据库、中国知网、万方数据知识服务平台的相关文献，检索时间设定为建库至2022年6月。中文检索词包括“结直肠息肉；结肠息肉；直肠息肉；结直肠癌；癌前病变；病理类型；腺瘤；锯齿状病变；炎性息肉；增生性息肉；异型增生”等；英文检索词包括“colorectal polyps；colorectal cancer；carcinogenesis；pathological types；adenoma；hyperplastic polyps；serrated sessile polyps；sessile serrated polyp；sessile serrated adenoma”。纳入流行病学、发生机制、诊断标准等与本文主题密切相关的临床研究、综述、Meta分析。排除与研究问题无关、数据信息少、无法找到摘要和全文信息或重复的文献。

1 腺瘤性息肉与CRC

腺癌是CRC最常见的组织学类型，腺瘤是发生在结直肠黏膜上皮最常见的肿瘤性息肉，属于CRC的癌前病变。50%～70%的CRC来源于腺瘤性息肉，内镜下大小形态不一，有蒂或无蒂，其中无蒂和扁平息肉发生腺瘤的比例分别是有蒂息肉的1.151倍和1.165倍［6］。CLICK等［7］对15 935例患者进行13年的随访研究发现，进展期腺瘤组CRC的发生率为2.9%，普通型腺瘤组为1.4%，非腺瘤组为1.2%。腺瘤进展为CRC的风险是其他类型息肉的2.9倍［8］，且腺瘤直径越大，癌变率越高［9］。此外，绒毛成分也是腺瘤癌变的重要原因，在管状腺瘤中约占25%，绒毛状腺瘤中约占75%［10］，因此，绒毛状腺瘤的癌变率较管状腺瘤明显升高。

“腺瘤-不典型增生-癌”的演变过程大概要经过10～15年，这一宝贵的时间窗为CRC的预防和早诊早治提供了机会，随着内镜技术的普及，腺瘤性息肉检出率每增加1%，结肠间期癌变的发生率下降3%［11］，且内镜下早期腺瘤的切除可使CRC的发生率下降21%，死亡率下降26%［12］。因此，腺瘤性息肉切除是必要的，但还需定期随访监测。CROSS等［13］对英国17家医院7年的随访研究发现，对于腺瘤数目1～2个、直径＜10 mm的低危患者术后未随访监测的CRC标准化发病率（standardised incidence ratio，SIR）为0.75〔95%CI（0.63，0.88）〕，数目≥3个、直径≥10 mm、伴有高度不典型增生或绒毛成分的高危腺瘤患者的SIR为1.30〔95%CI（1.03，1.62）〕。此外，LEE等［14］对结直肠管状腺瘤性息肉患者近10年的随访研究发现，高危腺瘤患者进展为CRC的风险增加了2.6倍，与CRC相关的死亡风险增加了3.9倍，而低危腺瘤患者发生CRC的风险与非腺瘤性息肉患者相似，相关死亡风险也并未显著增加。因此，腺瘤性息肉患者的内镜下切除和随访监测可降低CRC的发病率和死亡率，但并非所有的腺瘤性息肉需要短期随访监测，还应根据腺瘤的数量、大小以及异型增生的程度综合决定。本综述根据国内外指南［15-16］总结了不同病理类型结直肠息肉患者术后复查及随访时间（表1），以供临床参考，从而做到医疗资源的合理分配，减轻患者的经济负担。

表1 不同病理类型结直肠息肉切除后随访时间Table 1 Reexamination time after polyp resection for different pathological types

2 锯齿状病变与CRC

结直肠锯齿状病变是结直肠隐窝形态上具有锯齿状、波浪状或星状结构的一组异质性病变，根据最新世界卫生组织分类标准可将其分为HPs、SSA/P、传统型锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）以及未分类的锯齿状腺瘤［10，17］。尽管“腺瘤-癌”途径是CRC发生的主要途径，但近年来CRC发生风险的相关研究发现，锯齿状病变进展为CRC的风险与腺瘤恶变风险相似甚至更高，同时锯齿状通路也是可以独立发展为CRC的重要通路［18-19］。目前锯齿状癌变的机制主要有BRAF原癌基因突变途径的激活、肿瘤抑制基因启动子区域CpG岛的广泛甲基化、微卫星不稳定（MSI）以及Wnt信号通路的激活［20］。国外学者对于锯齿状息肉患者经过4年的随访观察中发现，最初2年时间内未见明显进展，但后期在13个月内迅速转变为晚期癌症，并伴有显著的形态变化，也提示了锯齿状癌变进展迅速的潜能［21］。

2.1 HPs与CRC HPs是锯齿状病变最常见的亚型，好发于左半结肠，尤其是直肠和乙状结肠，通常直径＜5 mm，在白光内镜检查中常表现为扁平隆起的病变，占锯齿状病变的70%～90%，镜下锯齿状结构仅限于隐窝的上2/3，隐窝基底部大致正常［22］，可分为3种类型：微泡型、杯状细胞富集型和黏蛋白缺乏型，多发生于年龄较小的女性［4，23］。内镜下息肉组织的微血管呈现深褐色或深绿色征象，与腺瘤性息肉难以区分，目前主要通过窄带成像内镜进行鉴别。传统观点认为，HPs是一种良性疾病，很少或根本没有发展为CRC的可能性［24-25］。但在CRC高危人群的研究中发现，HPs比腺瘤更常见，可能是CRC高危环境的标志，具有进展为SSA/P的风险，也是部分具有DNA错配修复缺陷的CRC的癌前病变［26］。有研究表明，直径5～9 mm或病变位于褶皱较多的近端结肠的HPs更易进展为SSA/P［27］，内镜下发现时应考虑切除。

2.2 SSA/P与CRC SSA/P多位于右半结肠，直径一般为5～10 mm，息肉扁平无蒂或轻微隆起，表面光滑，常有黏液覆盖，是具有MSI性CRC的癌前病变，占锯齿状病变的10%～25%，镜下锯齿状结构累及隐窝的下1/3，隐窝基底部扩张［4］。SSA/P与BRAF突变和CpG岛甲基化表型高度相关，其中右半结肠的SSA/P具有高度甲基化，左半结肠的SSA/P具有低-中度甲基化［4，28］。SSA/P进展为CRC的风险高，且女性多于男性［18，29］，主因其特殊的形态结构，内镜下不易察觉，白光内窥镜下见黏液帽和色素镜下可见Ⅱ型开放形状（Ⅱ-O型）凹陷。此外，也有研究表明，SSA/P在癌变的过程中常伴不典型增生，在发展为不典型增生后可迅速进展为CRC，在伴异型增生时，其进展为CRC的比率会随着息肉的增大而增加［30-31］。丹麦学者对8 105例患者的病例对照研究中进一步证实，SSA/P进展为CRC的风险增加了3倍，而伴有异型增生的SSA/P患CRC的风险增加了5倍［15］。

2.3 TSA与CRC TSA常见于远端结肠，通常直径＞5 mm，白光下表现为微红色、突起或带蒂病变，肉眼可见“松果样”或“分支珊瑚样”病变［20］，病理学检查可观察到具有嗜酸粒细胞胞质和细长的胞核，约占锯齿状病变的1%，正常黏膜细胞主要通过K-ras突变途径和BRAF突变途径发展为CRC［4，23，28］。携带K-ras突变的TSA通常位于左半结肠，因此，TSA与K-ras突变途径联系较为密切［22］。虽然TSA的发病率较低，但其恶变率与腺瘤相似［32］。因此应以传统腺瘤的方式切除TSA息肉预防其进展为CRC。

3 炎症性息肉与CRC

炎症性息肉是由于肠道菌群失衡、炎性递质激活和以C反应蛋白、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-10为代表的炎性递质的释放，使肠黏膜上皮和腺体在反复炎症的刺激下过度增生而产生的隆起性病变，由非肿瘤性的隐窝和炎性间质构成［10］。炎症性息肉主要包括炎性假息肉、炎性肌腺性息肉以及黏膜脱垂相关性炎症性息肉等，其中炎性假息肉又称为炎症后息肉（post-inflammatory polyps，PIPs），多见于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、肠结核以及血吸虫等原发疾病。

IBD相关PIPs进展为CRC的过程主要是由大量炎性细胞浸润，增加了肠黏膜细胞的高度异型增生。MAHMOUD等［33］对来自纽约7家医疗机构中IBD后PIPs的462例患者的研究发现，PIPs与结肠炎症的严重程度呈正相关，但与CRC的发生无关。DE JONG等［34］对154例PIPs患者近20年的随访研究也证实了上述观点。但最新的荟萃分析表明，PIPs的存在是IBD患者进展为CRC的独立危险因素［35］。早期也有研究表明，IBD相关的PIPs进展为CRC的风险增加了1.9～2.5倍［36］。因此，通过“炎症-异型增生-癌”序列发生CRC的风险是否增加还有待进一步大样本的研究证实。此外，也有部分炎症性息肉可通过改善肠道菌群微环境，使肠道黏膜炎性反应消失，进而短期内炎症性息肉也消失［37］。此类型息肉的癌变率相对较低，临床中更多是针对原发病的诊治。

4 总结与展望

CRC的发病率和死亡率在我国呈上升趋势，不同病理类型的结直肠息肉的恶变途径不同，主要有“腺瘤-癌途径”“锯齿状病变-癌途径”和“炎症-癌途径”，目前，结肠镜及活组织病理学检查仍然是癌前病变检出的重要手段。尽管内镜下恶变倾向息肉的切除会降低CRC的发病率，但术后仍然有进展为CRC的风险。过早随访、监测会增加不必要的风险和焦虑，也会增加患者经济负担和医疗资源的浪费，过晚随访、监测会存在对复发息肉和癌前病变的漏检。因此对于不同病理类型和不同大小的息肉，复诊时间的选择在预防CRC中也至关重要。还需注意的是，与胃HPs不同的结直肠HPs是一种锯齿状病变，具有进展为CRC的风险，应提高警惕。还有相关研究表明，具有ERBB2突变体的锯齿状息肉发生CRC的风险更高［38］，因此，未来可通过ERBB2突变体的进一步研究来作为预测CRC复发的重要标志物，从而为CRC发病机制的研究提供新的靶点。目前国内对于不同病理类型结直肠息肉患者的随访时间较短以及前瞻性研究也较少，因此，未来还需开展大样本的长期监测研究，为CRC高质量的预防及早期诊治提供理论参考。

作者贡献：禹蓉提出研究选题方向，负责文献检索、数据资料收集和整理，并撰写文章初稿；田山、王婷负责文章修改；董卫国负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。