咀嚼功能减退与认知功能

沈舒宁 房倩华 综述 孙冠勇 审校

二十一世纪最大的健康威胁之一是认知功能障碍和认知衰退。全球老年人口每年以2%速度增长,世界卫生组织预测到2050 年60 岁以上老年人占世界人口约21%[1]。有研究报道,从轻度认知功能障碍到痴呆的年转换率高达10%,近50%的85 岁以上的成年人被预测患有阿尔茨海默病[2]。严重危害公众健康的认知障碍问题越来越引起大家的关注,人们认识到引起认知功能障碍的病因有很多,比如年龄增加、缺乏锻炼、教育水平低下、社会经济水平低下等。口颌系统行使正常功能依赖于神经系统高精度的控制和调节,而咀嚼动作对大脑功能和全身健康亦有重要的影响[3-4]。弄清咀嚼与认知功能的关系,对于评估老年人认知功能损害的危险因素具有重要意义。近年来咀嚼功能减退与认知功能障碍的密切关系不断得到证实。先前的研究报道称咀嚼能提高认知加工速度、警觉度、注意力、反应速度、事件相关电位潜伏期和脑血氧依赖性信号[5]。有人提出咀嚼可以通过增强大脑网状激活系统增强觉醒和调节认知[6]。大量临床和流行病学以及动物研究证据均表明,咀嚼功能减退是认知功能下降的一个危险因素。但有一部分学者提出咀嚼功能减退与认知功能病不相关,也有学者认为二者呈现负相关。为进一步了解和认识二者的关系,本文对近年相关研究进行综述。

1 咀嚼功能减退与认知功能关系的临床实验

咀嚼刺激具有与身体、心理和社会健康相关的重要功能。人类牙列有感觉功能,咀嚼时的感觉反馈可以刺激大脑,影响认知功能。咀嚼障碍也可能会导致记忆损失,特别是老年人。许多老年人由于牙齿脱落而出现咀嚼问题,这是老年痴呆症的一个危险因素。痴呆是由于大脑的神经生理变化,如弥漫性皮质萎缩和神经元、细胞群和突触的丢失。此外,还会发生神经元内的改变,包括β淀粉样蛋白的胞外沉积和神经炎斑块的形成[7]。这些变化发生在大脑中与记忆有关的区域[8],这些区域也与咀嚼功能有关[9]。先前的研究表明,缺牙引起的咀嚼功能减退会显著损害大脑的记忆和学习功能。2017 年,Tada等[10]纳入22 项横断面研究和11 项前瞻性研究,其中绝大部分研究肯定了咀嚼功能减退与认知下降的关系,占19/22和9/11,因缺牙造成的咀嚼功能减退能够增加发生轻度记忆障碍(mild memory impairment,MMI)及痴呆的风险。流行病学调查同样支持该观点,一项研究对欧洲14 个国家共28 693 人进行调查,分析了50 岁以上人群佩戴义齿及咀嚼能力与记单词、计算能力及语言能力的相关性。结果显示,未佩戴假牙及咀嚼能力良好的人比佩戴假牙及有咀嚼障碍的人各项能力更强[11]。Okamoto等[12]对537 名65 岁及以上老人使用MMSE量表评估一般认知功能,采用回忆测验评定记忆障碍。结果MMI参与者的牙齿中位数显著低于对照组,咀嚼功能减退与MMI有关。Komiyam等[13]和Saito等[14]在前瞻性队列研究中采用简易精神状态检查量表(mini-mental state examinaton test,MMSE)分别评估日本大阪和仙台市的65 岁以上老人的认知功能,在调查中发现口内余留牙齿较少(<10 颗)的参与者比那些有更多牙齿的参与者更容易发生认知功能障碍。我国的一项13 年横断面研究表明牙齿缺失与中国老年人的认知能力下降有关,牙齿缺失多的参与者随着时间的推移,认知下降的步伐越快[15]。Kobayashi等[16]比较有牙与无牙老年人脑白质(WM)和脑灰质(GM)体积发现:无牙颌患者右侧大脑半球海马、尾状核和颞极均有明显的GM萎缩。牙齿缺失是与记忆、学习和认知有关的脑区体积缩小的原因之一。

同样可能对认知功能造成损害的是咬合失调和牙周炎。Nilsson等[17]选择775 名60～99 岁的个体进行临床和影像学检查,使用MMSE和时钟测试评估认知功能,计算牙周炎的患病率,结果分析显示牙周炎与认知功能之间具有显著相关性。Sakatani等[18]应用人工咬合失调模型,即用人工夹板替代下颌骨来研究咬合失调对老年人工作记忆功能和前额皮质活性的影响。分别通过改良Sternberg试验和近红外光谱测定的方法,证实咬合失调会导致老年人群认知功能下降。

大量研究指出牙齿缺失、牙周炎、咬合失调等引起的咀嚼功能减退与认知功能障碍有关,也注意到有学者有不同的发现。Lin[19]回顾了2012～2017 年间发表的关于口腔健康与认知功能相关文献,结论认为口腔健康与认知功能的关系还不明确。Hansson等[20]和Naorungroj等[21]的研究报告咀嚼功能减退与认知功能下降没有显著的联系。还有另一项研究报告了负相关,即牙齿缺失越多与痴呆风险越低有关[22]。

2 咀嚼功能减退与认知功能关系的动物实验

有动物实验证实软食喂养[23]、磨牙拔除[24]、咬合失调[25]引起的咀嚼功能减退会导致牙周感受器退变,海马中突触连接、神经传导、神经元数量和BDNF表达减少,会导致海马相关认知功能障碍。

咀嚼活动能够增加大脑皮质血流量、增加前额叶皮质和海马的血氧含量,广泛激活各种皮质区域、躯体感觉和辅助运动功能,并且能够影响海马功能,改变与学习记忆相关脑区的功能[26],而这些都大大影响了人的认知功能[20]。对实验动物饲喂软食、通过拔除磨牙造成咀嚼紊乱或粘结材料抬高咬合都能够损伤其咀嚼功能。这些研究表明,软饮食抑制海马神经传导,而随后的硬饮食喂养改善海马的神经传导。Fukushima-Nakayama等[23]给幼鼠饲喂粉状饲料,减少其进食期间的咀嚼刺激能够降低其生长发育期间正向调节长期空间记忆的功能,进而影响认知功能发展。说明咀嚼功能对生长期认知功能的重要作用,咀嚼刺激减少导致学习功能和空间记忆功能损伤。

也有学者[10]通过拔除磨牙或降低牙冠高度来降低实验动物的咀嚼功能,进而造成其牙周机械感受器发生退行性变,这表明咀嚼过程中来自牙周膜的感觉刺激受到抑制。长期牙齿缺失可导致海马中突触发生、神经发生和神经元数量减少,也可导致显著的脑血液低灌注并引发神经退行性疾病。脑血液循环的这种定量变化可能导致周细胞和星形胶质细胞途径的定性和功能改变,从而进一步影响局部脑血液循环[27]。Kubo等[28]检测了SAMP8小鼠牙齿萌出后即刻脱落对其Morris迷宫学习能力、海马齿状回存活和分化功能、新生细胞增殖、血浆皮质酮水平和海马突触素表达的影响,发现早期缺牙的老年小鼠在Morris水迷宫中表现为海马突触素表达抑制、DG细胞增殖和细胞存活率降低、海马依赖性学习障碍和血浆皮质酮水平升高。这些均表明,早期失牙的老年SAMP8小鼠血浆皮质酮水平增高从而导致神经抑制和突触素表达降低,能够造成小鼠学习能力缺陷,长期缺牙亦可造成空间记忆受损。Avivi-Arber等[24]应用拔除39 只小鼠右侧上颌3 颗磨牙的方法造成小鼠咀嚼器官丧失,进而影响其咀嚼功能,在术后21 d测量小鼠脑区体积。结果显示,高分辨率SMRI量化测量的小鼠160 个脑区的体积,与对照组(28 只小鼠)相比,拔牙组小鼠大脑皮层区体积显著减少,而杏仁核和颞叶边缘体积增加,这些区域与运动、躯体感觉、认知及情感功能密切相关。有学者应用人工牙冠修复牙体外形进而恢复咀嚼功能,能够减轻小鼠海马依赖的空间记忆障碍[29]。

也有报道显示咬合失调导致的咀嚼功能减退能够抑制学习和记忆能力。Ekuni等[25]建立大鼠咬合失调模型,即磨除其上颌磨牙的牙尖,后通过八臂迷宫法评估大鼠空间记忆能力的变化,实验发现咬合失调能够使大鼠空间记忆受损,脑海马淀粉样蛋白沉积。

3 咀嚼功能影响认知的可能机制

目前临床和动物实验结果普遍显示认知下降和咀嚼功能减退之间相关。然而,这种效应的神经机制仍然还不明确。目前主要的几种假说如下。

3.1 感觉反馈机制

感觉运动皮层和海马之间的皮质-海马连接与咀嚼功能有关。由于人类牙列是具有感知感觉功能和相关记忆功能的咀嚼器,任何一种咀嚼功能减退都能引起脑结构和功能的改变。咀嚼可通过感觉运动回路直接影响大脑。一个潜在的机制是,咀嚼时的感觉反馈——主要来自外周感觉装置——可以刺激大脑,而海马是这种作用的关键靶点[30]。最近的证据表明,在小鼠海马和感觉皮层之间有优先连接。在人类受试者中也发现海马和相关皮质之间的优先连接。使用功能磁共振成像和正电子发射断层扫描的研究显示,咀嚼过程中,大脑皮质血流增加,初级感觉运动皮层、辅助运动区、岛叶和其他区域的激活包括纹状体、丘脑和小脑,因为中枢神经系统的这些区域从口颌系统的一些区域接收感觉信息[31]。根据这个假说,咀嚼能力的降低将导致对口面部机械感受器的刺激减少。这些受体活性的降低可导致从感觉受体到中枢神经系统的传入的数量变化,导致来自口面部区域的神经解剖通路中的信号改变。因此,咀嚼活动的减少可以改变这些患者大脑的感觉运动回路。

3.2 补偿机制

越来越多的证据表明衰老与补偿运动控制过程是联系在一起的。这种代偿机制与认知控制和感觉整合相关的大脑区域密切相关,包括前额皮质(Prefrontal Cortex,PFC)、顶叶、岛叶和扣带回[32]。在学习认知任务之前立即咀嚼会增加PFC和海马中的氧水平,这两个中枢区域对于学习和记忆过程都很重要。神经影像学证据表明假牙与PFC中的脑激活增加有关[33]。这些发现提示,当PFC功能受损时,比如在痴呆症中,老年人对咀嚼运动的补偿控制能力较差,从而抑制了他们的咀嚼功能。因此,咀嚼功能减退可能反映运动控制的补偿能力减少。

3.3 小脑机制

小脑萎缩与认知功能障碍相关。小脑的激活在咀嚼任务中经常被观察到。小脑与运动区的内在功能连接被发现与咀嚼性能相关[34]。最近一项比较体弱的和非体弱的老年人大脑特征的研究显示,小脑中的灰质体积与体弱的运动相关指数有关,小脑萎缩是阿尔茨海默病和额颞叶痴呆的特异性表现[35]。小脑在年龄相关的认知功能和运动功能下降方面起着关键作用。Dintica等[36]和Kobayashi等[16]的研究发现长期牙齿缺失会引起脑区容积减少,导致认知功能下降。这些研究结果提示,在小脑预先存在的缺陷,可能使个体在咀嚼和认知功能上都易于下降。小脑缺陷将分别影响运动和认知能力。因此,小脑萎缩或小脑功能减退可能与认知功能下降和咀嚼功能减退有关。

4 总 结

关于咀嚼与认知功能的关系,大多数的临床、流行病学研究和前瞻性研究都支持咀嚼功能减退会导致认知功能下降。动物实验也表明海马缺陷可能在观察到的认知衰退中起关键作用。使用功能磁共振成像和正电子发射断层扫描的进一步研究显示也发现一些咀嚼有关的大脑区域网络与认知系统之间的相互作用和相关机制。但已有的证据没有提供足够的信息说明认知能力下降和咀嚼功能减退之间的确切机制。咀嚼功能减退与个体认知能力下降的因果关系尚不完全明确。

目前大量研究关注于咀嚼功能减退对认知功能的影响。咀嚼功能多数使用缺失牙齿的数目作为评价,然而牙齿数目并不一定能完全反映咀嚼功能的大小。口腔颌面功能特殊因素的综合评价,例如咀嚼性能、咬力、口腔本体感知和咀嚼肌功能及其相互作用在今后的研究中应予以考虑。另外需要注意的是,其他因素可能在咀嚼功能减退和认知能力下降之间起重要作用。首先,牙齿脱落或咀嚼功能差都与口腔卫生技能和行为有关,这在患有认知障碍的老年人中可能受到损害。其次,对老年人来说,咀嚼能力不同可以引起营养摄入量的差异,然而营养是认知能力下降的独立风险标志。动物实验表明咀嚼功能减退导致认知功能障碍可能是机体的营养和心理状况相互作用的结果[37]。第三,牙齿脱落的主要原因之一是牙周疾病,这些疾病与牙周病原体相关的炎症有关。因此,应考虑微生物和免疫学方面的影响。咀嚼功能减退本身可能不是认知下降唯一的决定因素。综合的、多学科的调查——包括心理、行为、营养、免疫和激素研究,对于全面理解咀嚼功能与认知功能的关系是有必要的。