程序性死亡受体 1单抗治疗食管癌诱发免疫性血小板减少性紫癜1例并文献复习

郑斯明，周嘉雄，张海瑜，李民英

中山市人民医院放疗科，广东 中山 528400

近年来免疫检查点抑制剂由于其疗效显著，已广泛应用于临床抗肿瘤治疗中，特别是程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）单抗。但随着PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂在国内外临床应用的逐步推广，越来越多的不良反应引起关注。PD-1抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身的正常免疫反应，导致免疫耐受失衡，正常组织表现为自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE），涉及皮肤、消化道、肝脏、肺等多个组织器官[1-3]。但关于血液相关不良反应方面的报道甚少，血小板减少症发生率极低（＜1%）[4]，大多数发生在免疫检查点抑制剂开始应用后的前12周内，其中免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）更是罕见。本文报道1例使用替雷利珠单抗治疗局部晚期食管癌诱发ITP的病例，并进行文献复习。

1 病历资料

患者女，71岁，2021年6月确诊为胸上段食管鳞状细胞癌（T3N1M0Ⅲ期），于2021年7月6日至2021年8月15日在当地医院行根治性放疗，同期给予替雷利珠单抗（200 mg，每3周1次）免疫治疗3个疗程，放疗结束时复查胸部增强CT提示食管癌病灶缩小，疗效评价为部分缓解（PR），放疗及免疫治疗期间未出现任何irAE。患者于2021年9月3日无明显诱因出现全身皮肤瘀点、瘀斑，伴有口腔黏膜血泡并出血，2021年9月4日出现血尿，无咯血、呕血，无发热咳嗽，遂于2021年9月5日到中山市人民医院就诊，查血常规提示血红蛋白112 g/L（正常范围：113～151 g/L），血小板1×109/L[正常范围：（100～300）×109/L]，拟“血小板减少查因”收入治疗。入院查体：体温36.5℃，心率85次/分钟，呼吸16次/分钟，血压126/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮肤瘀点、瘀斑，口腔黏膜可见血泡，尿管引流鲜红色血尿。结合患者放疗期间仅使用免疫治疗，无同期化疗，既往无血小板减少情况，近2周无上呼吸道感染病史，无再生障碍性贫血、白血病、系统性红斑狼疮等病史，诊断考虑为免疫药物引起的继发性血小板减少性紫癜。入院后即予以输入红细胞、血小板、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）及止血等对症处理，于2021年9月6日开始予甲泼尼龙2 mg/kg、丙种球蛋白10 g、TPO 15 000 u并继续每日输注新鲜血小板，治疗3天后无好转，按血液科会诊意见加入海曲泊帕治疗3天后开始有改善，口腔黏膜血泡及皮肤紫癜减少，血尿症状缓解，但每日复查血小板仍为（1～2）×109/L，2021年9月11日血小板升至40×109/L，2021年9月13日血小板再次降至20×109/L，此后血小板逐渐回升至正常，激素逐渐减量（图1）。住院期间复查胸部增强CT提示食管胸上段壁略增厚，厚约8 mm，符合食管癌改变，疗效评价为完全缓解（CR）。患者家属治疗过程中拒绝行骨髓穿刺术，中山市人民医院及当地医院门诊定期复查血常规均提示血小板正常，2022年4月14日复查胸部增强CT，提示食管胸上段壁未见增厚，纵隔及双肺门未见肿大淋巴结，疗效评价仍为CR。

图1 食管癌患者治疗过程中血小板计数情况

2 讨论

食管癌是中国常见的消化道肿瘤，对于局部晚期食管癌，放疗是重要的治疗手段之一。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，作为一种全新的抗肿瘤疗法，已经成为食管癌治疗中不可或缺的选择。免疫检查点抑制剂能够抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，通过激活T细胞发挥杀死肿瘤细胞的作用。免疫治疗联合放疗，可以从多种途径激活细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），从而提高治疗效果。Keynote590、Orient-15、Checkmate-648及Escort-1st等研究显示，化疗联合免疫治疗可显著提高晚期食管癌患者的生存率。目前，放疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用也成为探索的方向之一。PALACE1研究显示免疫治疗联合同步放化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌后病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率可达55.6%，远期生存获益有望进一步提高[5]。目前关于食管癌irAE的研究中主要是皮肤毒性，其次是内分泌、胃肠道等irAE，严重的血小板减少症仍甚少报告。

既往有少数的病例报道关于免疫检查点抑制剂致血小板减少症[6-14]，但ITP在临床中仍较罕见。Le Roy等[6]报道了1例黑色素瘤患者使用伊匹单抗治疗3周后出现血尿、口腔血泡及四肢紫癜等严重的出血症状，血小板降至0.1 g/L，予甲泼尼龙及免疫球蛋白治疗后血小板迅速回升。1例黑色素瘤患者使用PD-1抗体及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂联合治疗15天后出现了严重血小板降低（血小板＜5000/μl），予激素及免疫球蛋白治疗后无明显改善，加用利妥昔单抗后好转[14]。李剑萍等[15]报道了1例PD-1抗体治疗晚期胃癌诱发Ⅳ级血小板减少的患者，予激素、TPO及免疫球蛋白治疗后血小板仍持续性下降至13×109/L，皮肤紫癜面积增大，最终治疗无效死亡。赵盼等[16]报道1例使用信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾癌出现Ⅳ级血小板下降的患者，使用激素、免疫球蛋白及TPO治疗后逐渐好转，好转后行骨髓穿刺未见异常。本例患者在出现血尿、全身皮肤黏膜广泛瘀斑症状及血小板明显下降后，结合患者既往无ITP病史及使用PD-1史，近期无感染病史，高度怀疑继发性血小板减少性紫癜，在入院后24 h内迅速使用大剂量激素、输注血小板及免疫球蛋白治疗，症状无改善，尤其是输注血小板后血小板计数无升高，考虑免疫因素产生血小板抗体。海曲泊帕是小分子人血小板生成素受体激动剂，可促进TPO受体依赖性的32D-MPL细胞株增殖，促进人体CD34+细胞的增殖和分化。本例患者参考指南[17]使用海曲泊帕二线治疗后病情逐渐好转。本病例应进行骨髓穿刺术排除再生障碍性贫血、白血病等。患者虽未进行骨髓检查，但使用激素后迅速改善和停用激素后定期复查血常规未见下降，支持了自身免疫为病因学。

目前，使用免疫检查点抑制剂治疗的患者发生血液不良反应的确切发病机制仍不清楚。ITP是一种出血性疾病，CD8+细胞毒性T细胞导致外周血小板破坏增加和骨髓中血小板生成减少。在小鼠模型中，ITP的发生与外周血和脾脏调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）缺失有关，Treg属于T细胞亚群，用免疫球蛋白治疗ITP小鼠可显著减少功能性Treg在胸腺的积聚，纠正外周血Treg缺陷，从而增加血小板计数[18]。

免疫治疗导致血小板减少性紫癜罕见发生，目前的报道认为快速诊断并立即给予积极规范的治疗至关重要。鉴于其信息匮乏及潜在的死亡风险，提高医师对这一不良反应的认识是非常重要的，目前仍需要更多的报道来确定其真实发病率并指导治疗。