术毕注射康柏西普联合25G玻璃体切割术治疗早期PDR合并玻璃体积血

张 苏，孙光丽，徐向忠，姚 进

0 引言

增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的临床表现是视网膜新生血管和纤维增殖，引发玻璃体积血，纤维条索生成，病情严重者会发生牵拉性视网膜脱离，使患者的视力受损甚至致盲[1]。对于长期玻璃体积血不能吸收或反复严重的玻璃体积血，新生血管增殖膜形成以及牵拉性视网膜脱离者，经平坦部玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)是有效的临床治疗手段[2]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有助于内皮细胞增殖、转移，提高血管的通透性，导致PDR的进展[3-4]，VEGF抑制剂可抑制新生血管增殖，减轻出血及渗漏，降低术中和术后并发症的发生率[5-6],这些药物可以在短时间内大幅减少虹膜、视网膜的新生血管，从而缓解PDR相关的玻璃体积血[7]，已证明其对PDR患者PPV术后视觉功能以及复发性玻璃体积血均有一定的改善[8]。康柏西普(KH902；成都康宏生物科技有限公司)作为VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子受体的抑制剂用于临床应用[9]。有学者通过研究指出：术前康柏西普注射辅助PPV治疗PDR可显著缩短手术时间，降低术中出血的发生率[10-12]。然而术毕注射康柏西普对治疗早期PDR合并玻璃体积血PPV术中术后并发症以及术后视功能等的发生缺乏相关的临床对照研究。因此本研究采用微创(25G)PPV手术治疗，比较围手术期不同时间点玻璃体腔内使用康柏西普，探索PPV术毕注射康柏西普对PDR合并玻璃体积血的安全性和有效性，最大程度改善患者预后。

1 对象和方法

1.1对象回顾性研究。选取2018-01/2020-12于南京医科大学附属眼科医院手术治疗的PDR患者60例60眼。纳入标准：2型糖尿病患者；35岁≤年龄≤65岁；依据我国糖尿病视网膜病变诊疗指南，分期为Ⅳ～Ⅴ期：玻璃体积血持续超过1mo未吸收，合并或者不合并纤维增殖膜，不合并视网膜脱离；研究眼视力下降主要原因是PDR；患者知情并签署知情同意书。排除标准：既往眼部接受眼底手术治疗、外伤；6mo内有眼内注射抗VEGF药物史；合并严重晶状体混浊，术中需联合晶状体超声乳化者；术中注入硅油者；1型糖尿病患者；合并青光眼、葡萄膜炎、其他血管性病变等其他眼病者；合并肝肾功能异常、心脑血管基础性全身疾病病史、代谢功能异常等患者。根据患者注药时间分为3组：术毕联合康柏西普注射组(A组，20例20眼)、术前康柏西普注射组(B组，20例20眼)和无注射(C组，20例20眼)。本研究经南京医科大学附属眼科医院伦理委员会批准，并遵守《赫尔辛基宣言》原则，患者及其家属均签署了知情同意书。

1.2方法

1.2.1手术方法三组患者术前术后均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、眼底照相、B超、光学相干断层扫描仪(OCT)等眼科检查，术后根据复查情况，必要时行荧光素血管造影(FFA)检查。术前控制血糖至正常范围(空腹血糖<8mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L)。三组患者均由同一个经验丰富的PPV手术医生手术。25G微创PPV：全身麻醉后，经睫状体平坦部行PPV，清除玻璃体积血，彻底剥除视盘及视网膜前纤维血管膜，解除视网膜牵拉;根据术中出血情况采用适当升高灌注压或电凝等方法及时充分止血，完成全视网膜激光光凝，气液交换，根据情况选择玻璃体腔内填充灌注液、空气或惰性气体，关闭切口。玻璃体腔注射康柏西普：患者仰卧位，消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液点术眼，开睑器开睑，自颞上方角巩膜缘后约3.5～4mm处，垂直刺入巩膜，避免损伤晶状体，进入玻璃体腔，缓慢注入康柏西普0.05mL(10mg/mL)，无菌棉签轻轻按压避免药物反流，结膜囊涂氧氟沙星眼膏，包扎术眼。A组采用25G PPV，术毕于玻璃体腔注入康柏西普0.05mL(10mg/mL),结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包扎术眼。B组为术前玻璃体腔注射康柏西普治疗，注药5d后行25G PPV。C组为单纯行25G PPV。术后必要时行FFA检查，根据检查结果必要时加补眼底视网膜激光。

1.2.2观察指标比较各组手术时间，术中电凝止血频率、是否剥膜等情况，术后并发症主要包括早期出血(术后1mo以内)，晚期出血(术后1mo之后)以及牵拉性视网膜脱离等发生情况，比较各组术前术后BCVA(LogMAR)。术后1、3、6mo采用OCT测定中心凹视网膜厚度(central retinal thickness，CMT)，重复检测3次，取平均值。

玻璃体积血分级标准[13]：1级：可见眼底细节，但难以评估视网膜神经纤维层和微小血管；2级：可见视盘和大血管；3级：隐约可见红光反射，眼底仅可见视盘；4级：眼底无红光反射，窥不清眼底。

2 结果

2.1三组患者基本资料比较三组患者术前各项基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 患者基本资料比较

2.2术中情况比较三组手术时间差异无统计学意义(P>0.05)；三组患者术中电凝使用情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)；三组术中均无医源性视网膜裂孔发生。术毕灌注液填充比例差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 术中情况比较

2.3手术前后BCVA比较三组术后不同时间BCVA比较，差异有统计学意义(F时间=154.310，P时间<0.001；F组别=5.820，P组别=0.005；F时间×组别=4.166，P时间×组别=0.010)。与治疗前相比较，三组患者在术后1、3、6mo BCVA均有明显改善，差异有统计学意义(均P<0.05)；术后1、3、6mo A组和B组BCVA改善程度优于C组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 术前术后BCVA比较

2.4术后并发症比较A组、B组术后早期玻璃体积血(术后1mo之内)发生率少于C组，差异有统计学意义(均P<0.05)。A组术后晚期玻璃体积血(术后1mo之后)发生率明显低于B组和C组(均P<0.05)。三组随访末期均未出现牵拉性视网膜脱离。A组、B组随访期间无新生血管性青光眼发生，C组出现新生血管性青光眼1眼，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 术后并发症比较

2.5术后CMT比较三组术后不同时间CMT比较，差异有统计学意义(F时间=4.219，P时间=0.024；F组别=18.253，P组别<0.001；F时间×组别=0.438，P时间×组别=0.742)。术后CMT数值随时间的延长而升高。A组和B组患者CMT在术后1、3、6mo均低于C组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表5。

表5 术后不同时间CMT比较

3讨论

持续的高血糖造成视网膜组织缺血缺氧，VEGF释放增加，诱导视网膜新生血管生成，导致PDR的发生与发展[14-15]。25G微创经睫状体平坦部PPV手术切口较23G更小，损伤小，手术操作更加灵活，可避免对视网膜的牵拉损伤，从而降低医源性裂孔发生率，是治疗PDR的常用有效手段。但有学者认为PDR患者经PPV术后其玻璃体内VEGF水平升高，从而诱导虹膜新生血管及视网膜新生血管增殖膜形成，导致玻璃体出血复发，影响视力预后[16]。发生在术后1mo内的早期玻璃体出血，其发生的主要原因可能总结为术中剥离新生血管膜时持续出血、损伤视网膜血管、止血不完全等。迟发性玻璃体出血通常发生在术后1mo之后，可能由于病情进展复发的视网膜新生血管或残留的新生血管膜所致，提示存在VEGF的持续性释放、新生血管形成的可能性。

有学者研究发现术前玻璃体腔内注射抗VEGF如雷珠单抗、康柏西普均可缩短手术时间，改善视力预后，降低早期玻璃体出血率[12，17-19]。PPV手术结束时联合康柏西普注射治疗PDR的报道较少。薛鹏程等[20]发现，术前联合康柏西普治疗PDR可缩短手术时间，减少术中并发症发生，降低术后早期出血率，而术毕应用康柏西普降低术后晚期玻璃体出血复发率，并且对于改善患者术后CMT更为重要，但这些研究中纳入的患者包括PDR Ⅳ期、Ⅴ及Ⅵ期患者，PDR病情严重程度不一，提示术毕和术前联合康柏西普注射对不同时期的PDR患者均有各自的利弊。我们的研究中纳入早期PDR合并玻璃体积血患者，随访过程中发现注药组(A、B组)术后早期玻璃体出血发生率相当，低于C组；A组术后晚期玻璃体出血复发率低，而B、C组术后晚期出血率较高。早期发生复发性玻璃体出血患者，行玻璃体腔气液交换治疗，A组2眼、B组1眼经气液交换治疗后，玻璃体积血吸收，玻璃体积血未再复发；C组9眼中，5眼经过1次气液交换后积血吸收，未再复发，另4眼经1次气液交换后，玻璃体再次出血，其中有2眼行玻璃体腔康柏西普注射后玻璃体积血吸收并未再复发，其余2眼再次PPV并行硅油注入术，病情得以控制。C组3眼晚期玻璃体积血行1次气液交换后病情得以控制，B组6眼晚期复发玻璃体出血，5眼经玻璃体腔气液交换后玻璃体积血吸收，未再复发，1眼经玻璃体腔康柏西普注入后病情得以控制。A组早期晚期玻璃体出血复发率均较低，这可能与A组术后玻璃体内康柏西普浓度较高有关，早期较高浓度的康柏西普使残留的新生血管及易脆的视网膜血管收缩，降低术后早期出血的复发。B组由于PPV术后药物浓度降低，甚至随着时间慢慢消失，因此其晚期玻璃体出血的发生率稍高。A组晚期玻璃体内药物浓度也会慢慢降低，但是活性成分康柏西普是新一代抗VEGF融合蛋白，能够抑制内皮细胞增殖和血管新生，它最大的优势是多靶点以及独有的D4结构域。多靶点可以使其与不同的VEGF受体更全面的结合，独有的D4结构域使成分中具有更稳定的二聚化，从而拥有更高的亲和力，亲和力是单抗类抗VEGF药物数十倍，且由于其更低的等电点，及药物的体内稳定性更高，离解率更低，在体内具有更长的有效作用时间，所以我们考虑最终A组玻璃体内康柏西普可以抑制持续存在的VEGF及新生血管形成，从而降低术后早晚期玻璃体出血复发率[21]。与我们结果相似，张晓敏教授团队研究发现手术结束时康柏西普注射较未注射药物组相比可以减少PPV术后早期及晚期玻璃体出血的复发，提示PPV术毕联合康柏西普注射可能阻止因手术引起的VEGF升高或复发的、新生的视网膜新生血管，降低术后玻璃体出血等发生率，提高PPV治疗的有效性[22-23]。

本研究结果显示，虽然三组手术时间比较无统计学差异，B组手术时间少于及C组，B组通过术前应用康柏西普，提高手术效率和术后视力，与早前研究结果相同[24-25]，术前玻璃体腔注射康柏西普可通过抑制VEGF所诱导新生血管增生，缓解新生血管纤维膜与视网膜的黏连，从而减少手术出血，一定程度缩短手术时间，改善视网膜水肿，提高术后视觉质量。A组通过术毕应用康柏西普，与B组间比较手术时间上无明显统计学差异，其术后更高的康柏西普药物浓度，减少术后玻璃体再出血发生，同时有益于改善患者黄斑水肿，从而很好地改善患者术后视功能。

在疗效方面，本研究结果显示，三组术后不同时间患者BCVA均较术前改善，并且A组术后不同时间BCVA较C组提高，A组术后不同时间CMT均较C组明显降低，B组在术前行康柏西普注射，虽然PPV术后药物浓度降低，但是术前注射康柏西普后，即可以在短时间内抑制眼内VEGF水平，从而减轻黄斑水肿，改善视功能，A组术后BCVA及CMT改善与B组比较，无明显差异，我们认为术毕注射康柏西普，减轻患者复发玻璃体积血、黄斑水肿从而提高并稳定PDR患者术后视功能。

综上分析，术毕玻璃体腔内注射康柏西普可以减少玻璃体积血的复发，改善黄斑水肿，提高BCVA，对早期PDR合并玻璃体积血治疗是安全有效的。我们的研究是回顾性研究，样本量相对较小，随访时间较短，尚存在一定的局限，有待后期进一步扩充样本量，延长随访时间来进一步佐证该结论。