益气活血类中药促进血管新生的研究进展*

付 林 吴 鸿，2※

（1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学心血管病研究所，河南 郑州 450002）

缺血是缺血性疾病的主要病理基础，在缺血缺氧的病理状态下，机体为保障血氧供应、改善缺血环境会刺激血管内皮细胞增殖、迁移形成新的毛细血管。通过形成新的毛细血管，改善缺血环境是防治缺血性疾病的重要研究方向。中医学没有血管新生的概念描述，血管属于中医学“脉”的范畴。“脉为血之府”与促进血管新生的理论不谋而合，为中医药促血管新生研究奠定理论基础[1]。益气活血类中药单体以及复方等是促进血管新生的研究热点[2]。本文对近年来益气活血类中药促进血管新生的研究进行综述。

1 益气补血类

人参皂苷具有抑制血管内皮细胞损伤、促进血管新生、降低缺血损伤的作用[3]。人参皂苷Rb1 激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路促进内皮细胞增殖，恢复血液供应[4]。Rg1 和Rb1 激活PI3K/Akt 信号通路下游蛋白eNOS、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，均可以促进血管新生[5，6]。而Cai 等[7]发现Rg1可以抑制miR-23 表达水平，上调Runt 相关转录因子2促进血管新生。另外，人参皂苷F1 通过胰岛素样生长因子1 挽救斑马鱼血管缺陷，提高微血管密度[8]，同时可以抑制孤儿核受体NR4A1 的转录活性和蛋白表达，进而有效抑制VEGF 诱导的血管渗漏[9]，从多方面确保恢复缺血组织的血流供应。

黄芪的单体可以明显降低内皮细胞损伤，改善缺血环境[10，11]。黄芪甲苷通过增加Ang-1、VEGF 的表达量，促进内皮祖细胞增殖、迁移和成管[12]。Janus 激酶/信号转导与转录激活因子信号通路同样是黄芪甲苷促进血管新生的作用途径[13]。黄芪甲苷增加连接蛋白Cx37/40/47、蛋白激酶D1、组蛋白脱乙酰酶5 的表达，促进血管新生[14]，其中组蛋白脱乙酰酶5 突变体可以抑制NR4A1，防止血管新生过程出现血管渗漏。另外，卢飞艳等[15]发现黄芪甲苷可以激活自噬通路，促进血管新生。

当归补血汤是补气生血的代表方，可以增加VEGFR1/2 表达量[16]，进而缺血区微血管数量、密度[17]。除此之外，当归补血汤能激活PI3K/Akt、TGF-β/Smads信号通路，刺激内皮细胞增殖，促进血管新生[18]。血液对内皮细胞具有流体剪切应力，低剪切力可以促进一氧化氮和Akt 表达增加，保护内皮细胞功能正常[19]，提示低剪切力是促进血管新生的新方向。当归补血汤提高HIF-1α 和SDF-1 等生长因子的表达量，提高内皮祖细胞的自噬能力，促进血管新生[20]。

2 活血行气类

川芎嗪可以有效减轻患者的缺血缺氧损伤程度，降低梗死面积[21]。川芎嗪刺激内皮祖细胞活化，增加内皮细胞数量[22]，然后向缺血区迁移，促进血管新生和功能恢复，该过程涉及基质细胞衍生因子-1 和CXC趋化因子受体4[23]。川芎嗪还可以通过调节缺氧诱导因子[24]以及Akt/核因子E2 相关因子信号通路，促进血管新生和抑制细胞凋亡，提高微血管数量，增加缺血区存活面积[25]。保护内皮细胞正常生理功能同样可以改善缺血环境。川芎嗪通过抑制丙二醛降低细胞氧化损伤，上调超氧化物歧化酶，保护内皮细胞，还可以通过p38 MAPK 降低细胞损伤[26]。

羟基红花黄色素A 对缺血缺氧造成的内皮细胞损伤、凋亡有抑制作用。Yang 等[27]发现羟基红花黄色素A 激活PI3K/Akt/mTOR，抑制自噬，抗氧化损伤，保护内皮细胞。同时羟基红花黄色素A 对内皮祖细胞的募集、迁移有重要作用[28]，这与增加血红素加氧酶-1、基质细胞衍生因子-1α、血管生成素-1（Ang-1）有关[29]。羟基红花黄色素A 也可以调节基质金属蛋白酶9（MMP-9），促进血管新生[30]。羟基红花黄色素A 可以激活Ang-1，与其受体结合，增加p-Akt、p-ERK 表达水平，促进血管新生，发挥改善缺血环境的作用[31]。

血府逐瘀汤可以行气活血、祛瘀生新，上调Ang-2、MMP-9 等的表达，增加脑梗死患者微血管数量[32]。桃红四物汤通过上调Notch3 受体，增加微血管数量，提高微血管密度，改善缺血损伤[33]。另外，桃红四物汤可以通过促进血管新生因子的释放，发挥促进血管新生、改善缺血组织供血量的作用[34]。Yin 等[35]发现桃红四物汤促进血管新生的作用机制与PI3K/Akt/eNOS 信号通路相关，之后发现桃红四物汤同样可以促进内皮祖细胞增殖来促进血管新生[36]。血府逐瘀汤含药血清能够增强血管内皮细胞的迁移和成管能力[37]。另外，血府逐瘀汤可以通过抑制miR-34a 降低内皮细胞损伤、凋亡[38]，促进内皮祖细胞的增殖、迁移和成管[39]。张伟等[40]发现血府逐瘀汤通过促进Akt磷酸化，上调PI3K、SDF-1 表达量促进血管新生，改善缺血环境。

3 讨论

中医从减轻内皮细胞损伤，促进内皮细胞增殖、成管等方面促进血管新生。但中药促进血管新生作用机制的研究对基因层面涉及较少，且中药单体及复方对血管新生的调节具有双向性，既可以促进血管新生，又可以抑制血管新生，因此，仍需通过基础实验确定其安全剂量及剂型。因此，本文对近年来益气活血类中药促进血管新生的研究进行总结，为益气活血类中药防治缺血性疾病提供科学依据。