蛇床子素抗肿瘤作用研究进展
2023-03-10黄湄王红磊邓英艳文容黄小玉李明珠韦晓洁马静
黄湄,王红磊,邓英艳,文容,黄小玉,李明珠,韦晓洁,马静*
(1.广西中医药大学,广西南宁 530000,2.皖江工学院管理学院,安徽马鞍山 243000;3.中山大学附属第一医院,广东广州 510080)
肿瘤是当今社会中一种严重威胁人类生命健康的疾病,给患者、家庭甚至社会带来了沉重的负担,而其治疗一直是临床的一大难题[1]。蛇床子作为我国的传统中草药,具有燥湿祛风、杀虫止痒、温肾壮阳等功效,在中医学中常与其他药物配伍来治疗缓疽、干湿诸癣、热疮、肾囊风以及虚劳阴萎等疾病[2]。现代研究表明蛇床子中主要含有简单香豆素类、线性呋喃香豆素类、角型呋喃香豆素类以及色原酮类等[3]成分,因此在临床上应用广泛。蛇床子素是从蛇床子提取的一类香豆素类化合物,近年来随着研究的不断深入及相关文献报道发现,蛇床子素不仅具有传统中药毒副作用小、安全性高的特点,还具有多种生物学功能,如抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护等药理作用[4-6],已在癌症疾病、哮喘及神经退行性疾病中表现出良好的治疗作用[7-9]。
1 蛇床子素的生物学活性
蛇床子素(C15H16O3)又名甲氧基欧芹酚或欧芹酚甲醚,其核心结构由苯环和吡喃酮环组成,具有多种生物学特性。研究发现,蛇床子素在机体内可通过羟基化、氢化、去甲基化、脱氢、葡萄糖醛酸化和硫酸化等多种途径代谢,并广泛参与机体内的多种生理病理调节[10]。例如,在炎症损伤阶段,蛇床子素可抑制各种转录因子如核因子κB(NF-κB)的激活,并下调多种促炎因子和趋化因子,进而下调炎症相关蛋白表达等[11];在疼痛研究中,易智华等[12]发现蛇床子素可以抑制大鼠ERK1/2 的磷酸化,阻断疼痛信号传递通路,表明其具有治疗人类免疫缺陷病毒包膜糖蛋白gp120 诱发周围神经病理痛的潜力;在中枢神经系统疾病中,蛇床子素可有效阻断NGF 等神经生长因子的减少并抑制干扰素-γ 的增加,抑制细胞凋亡,促进神经元存活,发挥神经保护作用[13-14]。近年来,随着对蛇床子素研究的深入,相继发现其还具有抗衰老、降血脂、调节肝肾损伤、心血管系统、呼吸系统及激素等作用[15-17]。
2 蛇床子素抑制肿瘤细胞的增殖、迁移
细胞增殖在肿瘤疾病的发生发展过程中扮演着重要角色。YANG 等[18]在研究蛇床子素抑制肿瘤细胞增殖中,于头颈部鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSCC)模型的研究发现,给予蛇床子素处理后可以诱导HNSCC 细胞阻滞于G2/M 期,导致细胞无法进行增殖,从而达到抑制肿瘤的作用。此外,在乳腺癌细胞的增殖研究中也发现,蛇床子素同样可以将SK-BR-3 乳腺癌细胞周期阻滞于G2/M 期,进而抑制细胞侵袭转移,以达到治疗效果[19]。XU 等[20]在非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)中也发现蛇床子素可以导致细胞发生周期阻滞,且进入G2/M 阻滞的细胞数量呈明显的剂量依赖性关系。在肝癌研究中,蛇床子素可以降低AKT/c-Met 小鼠肝脏中磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki 67 的表达,从而抑制细胞增殖、迁移[21]。而在子宫内膜癌(Endometrial Carcinoma,EC)的研究中,LU 等[22]发现蛇床子素可以通过上调miR-424抑制细胞质多聚腺苷酸元素结合蛋白2(Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding protein 2,CPEB2)的表达,从而抑制肿瘤细胞的增殖,并诱发细胞凋亡的发生。这些研究结果均表明蛇床子素在肿瘤疾病中具有抑制细胞增殖、迁移的作用,这主要是因为其可引起肿瘤细胞发生周期阻滞。
3 蛇床子素诱导肿瘤细胞的凋亡
细胞凋亡是有机体受多种基因精确调控的、自主发生的程序性死亡方式之一,是生物体正常的生理机能[4]。而线粒体依赖的凋亡通路是导致哺乳动物细胞凋亡的主要信号通路,主要表现为机体内抗凋亡蛋白B 细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)蛋白与促凋亡蛋白Bcl-2 相关x 蛋白(Bcl-2 associated x protein,Bax)之间比例失调,彼此间动态平衡被破坏,进而导致胱天蛋白酶家族相关蛋白和NF-κB 等蛋白通路的过度激活,最终引发细胞死亡[23]。研究者在肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangio Carcinoma,ICC)的研究中,发现蛇床子素可以通过调控磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)信号通路,进而上调Bax,下调Bcl-2 蛋白表达,最终诱导线粒体依赖性凋亡的发生[24];LIU 等[25]在对肾细胞癌的研究中发现,蛇床子素处理后会导致肾癌细胞生成大量的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),并逐渐发生积聚,使得细胞中相关因子活化,进一步破坏蛋白质、脱氧核糖核酸(Deoxyribo Nucleic Acid,DNA)和脂质膜,经过一系列级联反应,诱导Bcl-2/Bax 失衡,进而促发细胞凋亡;Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路在肿瘤的发生发展中调控细胞的增殖、凋亡及迁移,而在宫颈癌的研究中发现,蛇床子素可有效阻断Wnt/β-catenin 信号,进而导致肿瘤细胞过度凋亡。此外,近来研究发现蛇床子素还可以通过作用于NF-κB 信号通路,诱导细胞凋亡及周期阻滞,并抑制肿瘤血管生成[26],以此限制细胞的增殖和迁徙。
4 结语
蛇床子素具有丰富的生物学功能,其抗肿瘤作用受到了广泛关注,涉及的机制主要有抑制肿瘤细胞的增殖、迁移,诱导肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤细胞的侵袭及转移等。加之蛇床子素作为传统中药提取物,具有易得、毒副作用低的优点,相信随着现代医学实验技术的发展以及研究方法的多样化,蛇床子素的药理作用会被逐渐阐释。且其作为肿瘤治疗中具有潜在价值的治疗药物,值得进一步深入探讨,以期在临床研究中取得重大突破。