异常糖链糖蛋白(TAP)在乳腺癌中的研究进展

甄 心,李海滨

(北华大学附属医院 乳腺外科，吉林 吉林132000)

我国乳腺癌发病率较高，是危害我国女性健康的主要恶性肿瘤之一，临床根据患者病情不同治疗方式有所差异，早期乳腺癌患者主要以乳腺癌根治术为主，而对于存在淋巴结转移的中晚期患者则主要采用放化疗等非手术治疗方式，因此及早筛查诊断并给予对症治疗对患者而言意义重大[1-2]。乳腺癌隐匿性极强，良恶性乳腺肿瘤患者症状常无显著差异，影像学诊断图像亦具有较高相似性，极易与良性乳腺肿瘤混淆，延误患者最佳治疗时机[3]。病理学检查因其有创性难以成为临床乳腺癌常规筛查方式，而血液学指标的运用有望为乳腺癌的筛查、诊断及治疗提供科学参考依据，肿瘤标志物与糖蛋白是目前临床诊断乳腺癌的常用指标[4]。恶性肿瘤发生时会导致人体内环境发生变化，进而引起部分糖蛋白结构发生异常，异常糖链糖蛋白(Tumor Abnormal Protein，TAP)是由异常糖基化生成的蛋白质，其对乳腺癌具有较高敏感性，对于乳腺癌的筛查与诊断具有重要作用[5-6]。本文旨在对TAP在乳腺癌中的研究进展进行综述，以期为乳腺癌诊治提供参考。

1 乳腺癌概述

乳腺癌早期患者常无特异性症状，随着病情进展会出现乳房肿块、乳房及皮肤异常等症状，中晚期患者可因病灶转移产生不同的伴随症状，是一种严重危害女性身心健康的多发性恶性肿瘤[7]。与大多数癌症一样，乳腺癌晚期患者癌细胞具有较高转移风险，进一步降低患者5年生存率，因此及早的进行手术治疗对患者而言具有重要意义。大部分乳腺癌患者经及时的对症治疗后均可获得良好预后，但影响治疗效果的关键因素在于临床对乳腺癌的及早诊断并针对病变类型选择合适的治疗方案，以提高患者治疗效果及预后水平[8-9]。乳腺癌发病机制尚不明确，大量研究指出乳腺癌的发生或与遗传因素、全身性慢性疾病、乳腺肿块、环境因素等均存在关联，因此临床尚缺乏乳腺癌的血液学特异性诊断指标[10]。现阶段临床诊断乳腺癌仍以病理学检查为金标准，通过对病变组织进行取样检查可对乳腺癌类型、分期、分化等级、浸润程度等进行精确评估，但病理检查须对患者组织样本进行取样，取样过程可能导致患者健康组织损伤，限制了其在临床的大范围应用[11]。

2 TAP概述

糖基化是机体蛋白质调节的一个重要步骤，该过程起始于内质网并在酶的控制下完成脂质或蛋白质附加糖类的过程，最终形成糖蛋白[12]。TAP是一种糖基化异常而生成的蛋白质，当人体组织细胞发生癌变时会引起细胞表面的酶失活或异常激活从而导致蛋白质糖基化进程发生异常，最终导致糖链结构异常的TAP生成并最终排放至血液中，因此临床可通过检测血液中TAP表达水平对人体组织恶性病变进行筛查与诊断[13]。蛋白质糖链结构的异常变化类型不同对应的病变类型有所区别，即特定类型的TAP对相应的恶性肿瘤具有较高特异性，如岩藻糖基化修饰增加通常为肝癌的特征，因此临床不仅可以通过血液TAP表达水平检测筛查早期恶性肿瘤，而且可以对患者病变部位、病情及预后进行预测[14]。TAP检测技术最早由乌克兰科学家伽利欣(Galakhin)提出，他通过将多达20余种的糖链结构异常的蛋白进行组合检测，不仅为多种肿瘤的诊断提供了参考依据，而且可有效提高早期癌症患者的筛查准确率，同时可以提高血液指标诊断癌症的准确率[15]。随着临床对TAP研究的不断深入，越来越多的学者通过研究证实了TAP与恶性肿瘤间的相关性，尤其对于提高缺乏特异性肿瘤标志物的癌症筛查与诊断具有较高价值，弥补了此类恶性肿瘤血液检查指标的空白。

3 TAP 检测在乳腺癌中的优势

临床诊断乳腺癌的方式多样，目前应用最广泛的手段主要有影像学检查(磁共振成像、多普勒超声、计算机断层扫描等)、病理学检查、血液学检查(肿瘤标志物、TAP等)，不同的诊断方式各有优缺点。其中病理学检查为乳腺癌诊断金标准，但有创性使得病理检查难以成为乳腺癌的常规筛查手段，具有明显局限性。超声、磁共振等影像学检查对乳腺癌也具有较高诊断效能，可通过组织弹性变化、血流信号、空间结构等影像学特征对病变组织性质进行评估，对于乳腺癌的诊断与筛查具有较高效能，但对于操作者的技术水平及临床经验具有较高要求，若操作者经验不足可能导致微小病灶的遗漏而出现漏诊[16]。血液肿瘤标志物检查是目前临床应用最广泛的乳腺癌血清学检查方式，常用指标癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)在成人的血液中含量极低，当人体组织发生癌变时其血液中表达水平通常会成倍升高，是一种广谱肿瘤标志物，而癌抗原125、19-9(cancer antigen 125/19-9，CA125、CA19-9)由人体基因编码，是乳腺癌的非特异性肿瘤标志物，与多种癌症的病情进展均存在相关性，当人体发生乳腺癌时CEA、CA125、CA19-9水平均明显升高；而多肿瘤抑制因子1(multiple tumor suppressor 1，P16)基因是人体重要抑癌基因之一，其可通过调节P16蛋白的表达水平进而调控细胞周期，抑制癌细胞的增殖与分化进程，因此在乳腺癌患者血液中表达水平呈降低趋势，尽管CEA、CA125、CA19-9、P16蛋白等对乳腺癌的诊断具有一定价值，但广谱肿瘤标志物对乳腺癌的诊断特异性较低，且易受其他病变的干扰，诊断效能存在不足[17-18]。TAP检查与是一种特殊的血液学指标检查技术，通过对人体糖链结构异常的蛋白质进行组合检测可有效提高早期乳腺癌的筛查准确率，祁洁等[19]指出TAP对乳腺癌的诊断灵敏度80%、特异度90%，且TAP的接收者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)下面积大于CEA等指标，此外TAP取样简单、操作便利且检查费用低，易推广普及。

4 TAP在乳腺癌中的应用进展

4.1 TAP在肿瘤筛查诊断中的应用

乳腺癌患者预后质量与患者确诊时的病理分期存在明显关联，早期患者的5年生存率高达85%左右，而发生了远处转移的晚期乳腺癌5年生存率低于30%，使得乳腺癌成为了危害女性身体健康与生命安全的主要恶性肿瘤之一，因此及早筛查诊断并给予针对治疗对提高患者预后质量具有重要意义[20]。近年来随着临床对乳腺癌筛查诊断指标研究的不断深入，TAP对乳腺癌的筛查诊断价值受到了临床认可，张丽洁等[21]对乳腺癌患者TAP水平进行检测后指出，乳腺癌患者TAP阳性率高达83.02%，其中PR阴性乳腺癌患者阳性率为100.00%，表明TAP可作为乳腺癌的筛查诊断指标之一。此外，郭一凡等[22]也在其研究中对乳腺癌患者TAP表达水平进行了检测分析，结果显示TAP诊断乳腺癌的阳性符合率达到了89.16%，与常规辅助检查手段联合使用筛查诊断乳腺癌的价值较高。2018年国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)调查数据显示，全球女性乳腺癌发病率为24.2%，而我国作为人家数量最多的发展中国家，乳腺癌患者人数众多，TAP应用于乳腺癌筛查诊断可有效提高我国乳腺癌患者预后质量，降低公共医疗体系负担[23]。

4.2 TAP在乳腺癌治疗中的应用

目前临床乳腺癌治疗方式的选择主要根据患者自身体质、病理分期、肿瘤大小等实际情况进行针对性治疗，对于无手术禁忌的早期患者以乳腺癌根治术为主，而存在手术禁忌症或发生淋巴结转移的中晚期乳腺癌则主要以放疗、化疗等非手术治疗方式为主[24]。多斯波力·扎克汗等[25]在其研究中指出，乳腺癌患者治疗前后的TAP水平存在显著差异，且治疗前患者的TAP表水平随患者病理分期和肿瘤直径的增加升高。有研究指出，接受放化疗等非手术治疗的乳腺癌患者可通过检测血液中TAP表达水平评估患者放化疗效果，而TAP检测同样可以对乳腺癌术后癌肿复发情况进行评估，当乳腺癌患者TAP水平术后二次升高或放化疗后降低不明显则应进行进一步检查，从而评估治疗效果并及时调整治疗方案。此外，由于肿瘤的形成与TAP的产生间具有密切关联，因此有学者提出了以TAP和糖基转移酶为基础分子的靶向治疗，并指出阻断异常糖基化或可成为乳腺癌防治的新方法[26]。TAP在乳腺癌治疗中的应用对于评估患者治疗效果、康复效果及肿瘤复发风险均具有较高价值，且随着临床对TAP研究持续深入，以糖基化为基础的肿瘤靶向治疗或可应用于乳腺癌的临床治疗中，为临床癌症治疗提供了思考方向。

5 结语

我国乳腺癌患者数量位居世界前列，TAP检测技术的应用对于临床早期乳腺癌的筛查与诊断具有较高价值，通过TAP检测可以有效提高临床诊断乳腺癌的准确率；此外，利用TAP检测技术还可以对乳腺癌患者治疗效果进行综合评价，预测患者癌肿二次复发风险；TAP技术的运用对与提高我国乳腺癌筛查诊断准确率，提高患者预后质量具有重要作用，对于提高我国公共医疗卫生管理工作质量具有积极意义。