APTT、TT 和Ccr 对利伐沙班治疗老年非瓣膜性房颤患者过程中出血事件的监测价值分析

许园园 谢胜新 顾敏红 黄勇先 朱晓明 魏鹏

心房颤动(atrial fibrillation,AF)简称房颤,是最常见的心律不齐之一,可引起头晕、心悸等不适症状,严重者会导致心肌梗死、脑卒中、心力衰竭等重症疾病,对人们的生命健康构成巨大威胁［1］。非瓣膜性房颤(non-valvular atrial fibrillation,NVAF)是常见的房颤类型之一［2］,有研究显示年龄是NVAF 的重要危险因素,所以对于老年NVAF 患者的预防和治疗尤为关键［3］。房颤发生时,由于心脏病理活动的改变,导致血液极易在心房内湍流而形成栓子,并可能随循环至细小血管处引起血管栓塞和组织梗死,包括脑卒中、肾梗死等［4,5］。因此,抗凝治疗是防治房颤并发症的主要措施。大量研究显示,利伐沙班作为一种新型口服抗凝药物,与传统华法林的抗凝有效性相当,但具有服用方便、副作用少和个体差异性小的优势［6,7］。然而过量使用利伐沙班仍可能存在安全性问题,主要体现在抗凝过度导致的出血问题上,因此寻找一种临床上切实可行的方法监测利伐沙班治疗老年NVAF 患者过程中的出血事件迫在眉睫。本研究通过回顾性研究,探讨了临床上常用的实验室指标对利伐沙班抗凝程度的监测作用,旨在降低老年NVAF 患者抗凝过程中出血并发症的发生风险。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年7 月～2020 年12 月本院收治确诊的152 例老年NVAF 患者,年龄65～95 岁,平均年龄(79.81±12.77)岁；男90 例,女62 例。纳入标准：①患者符合2014 年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)房颤指南［8］中NVAF 的诊断标准；②凝血功能无显著异常,无抗凝禁忌证；③临床资料完整。排除标准：①存在继发房颤的基础疾病患者,如甲状腺功能亢进、电解质紊乱等；②同时服用其他抗凝药物或影响利伐沙班血药浓度药物患者,包括利福平、维拉帕米、卡马西平等；③伴有较严重高血压病、糖尿病及并发症、甲状腺功能减退、支气管哮喘、肾病综合征、重症肌无力、癫痫、精神病、肾功能不全氮质血症、类风湿性关节炎、活动性结核病等严重慢性疾病患者；④伴有肝、肾等严重器官功能不全或恶性肿瘤患者；⑤不配合检测和治疗患者。本研究由院伦理委员会批准,所有患者均同意入组并签署知情同意书。

1.2 方法 入院时采集患者基础临床资料,包括年龄、性别、既往病史、BMI、血常规、肾功能、肝功能等。临床医师根据患者病情、适应证、全身状态等实际情况,制定抗凝方案,给予10～20 mg 利伐沙班片(拜尔医药保健有限公司,国药准字J20180077)口服并记录用药剂量,1 次/d。服药后每3 个月定期抽血,复查随访,根据患者情况,调整用药方案。服药12 个月或终止治疗后结束随访。随访结束后,138 例患者的数据可入组分析,脱落14 例,其中房颤复发手术终止治疗7 例,消化道出血终止治疗5 例,其他疾病终止治疗2 例。

1.3 观察指标及判定标准 观察患者出血事件发生情况,比较出血组和未出血组患者基础临床资料、临床指标,分析 CHA2DS2-VASc 评分、HAS-BLED 评分与凝血指标、Ccr 的相关性,APTT、TT 和Ccr 对出血事件的预测价值,APTT、TT 和Ccr 对出血事件的影响。

1.3.1 凝血指标 患者随访期间监测凝血指标,包括PT、APTT、TT、INR。

1.3.2 Ccr 计算方式为Ccr=［(140-年龄)×体重］/(0.818×血肌酐)。

1.3.3 出血事件 随访记录入组患者出血事件,包括皮肤黏膜瘀斑、牙龈出血、口腔出血、尿血等。

1.3.4 临床评分 采用CHA2DS2-VASc 评分评估血栓栓塞风险,总分0～9 分,分数越高代表血栓风险越高；采用HAS-BLED 评分评估出血风险,总分0～9 分,分数越高代表出血风险越高。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。采用Pearson 法分析APTT、TT 和Ccr 与临床评分的相关性；采用ROC 曲线分析APTT、TT 和Ccr 对出血事件的预测价值；采用Kaplan-Meier 法绘制累积发生率曲线评价APTT、TT 和Ccr 对出血事件的影响。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者出血事件发生情况 随访12 个月,138 例患者中,颅内出血1 例、皮肤黏膜瘀斑3 例、口腔及牙龈出血7 例、鼻出血3 例、消化道出血5 例、尿血2 例、眼底出血1 例,出血事件发生率为15.9%(22/138)。根据是否出血将患者分为出血组(22 例)和未出血组(116 例)。

2.2 出血组和未出血组患者基础临床资料比较 两组患者性别、年龄、BMI、高血压和糖尿病病史比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 出血组和未出血组患者基础临床资料比较［n,,n(%)］

表1 出血组和未出血组患者基础临床资料比较［n,,n(%)］

注：两组比较,P>0.05

2.3 出血组和未出血组患者临床指标比较 两组患者利伐沙班用药剂量、CHA2DS2-VASc 评分、PT 比较差异无统计学意义(P>0.05)；出血组HAS-BLED 评分、INR 高于未出血组,APTT、TT 长于未出血组,Ccr 低于未出血组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 出血组和未出血组患者临床指标比较()

表2 出血组和未出血组患者临床指标比较()

注：与未出血组比较,aP<0.05

2.4 CHA2DS2-VASc 评分、HAS-BLED 评分与凝血指标、Ccr 的相关性分析 Pearson 相关性分析显示：CHA2DS2-VASc 评分与Ccr 呈正相关(r=0.473,P<0.05),与PT、APTT、TT 和INR 无相关性(P>0.05)；HASBLED 评分与APTT、TT 呈正相关,与Ccr 呈负相关(r=0.528、0.685、-0.651,P<0.05),与PT 和INR 无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 CHA2DS2-VASc 评分、HAS-BLED 评分与凝血指标、Ccr 的相关性分析

2.5 APTT、TT 和Ccr 对出血事件的预测价值分析以出血事件为终点,利用ROC 曲线计算APTT、TT 和Ccr 的临界值。ROC 曲线显示,APTT 的AUC 为0.699,95%置信区间为(0.528,0.870),敏感性为71.6%,特异性为59.7%,最佳临界值为33.25 s；TT 的AUC 为0.757,95%置信区间为(0.602,0.911),敏感性为70.1%,特异性为62.8%,最佳临界值为23.84 s；Ccr 的AUC 为0.754,95%置信区间为(0.596,0.912),敏感性为68.4%,特异性为72.0%,最佳临界值为68.35 ml/min。见表4,图1。

图1 APTT、TT 和Ccr 预测出血事件的ROC 曲线

表4 APTT、TT 和Ccr 对利伐沙班治疗相关出血事件的预测效能

2.6 APTT、TT 和Ccr 对出血事件的影响通过Kaplan-Meier 法绘制累积发生率曲线显示：APTT≥33.25 s 患者出血事件累积发生率高于APTT<33.25 s 患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。见图2。TT≥23.84 s患者出血事件累积发生率高于TT<23.84 s 患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。见图3。Ccr≤68.35 ml/min患者出血事件累积发生率高于Ccr>68.35 ml/min 患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。见图4。

图2 APTT 与利伐沙班相关出血事件累积发生率的关系

图3 TT 与利伐沙班相关出血事件累积发生率的关系

图4 Ccr 与利伐沙班相关出血事件累积发生率的关系

3 讨论

《中国心血管病报告2017》中指出,我国老年NVAF 患者发病率为1.83%,而且呈现出逐年上升的趋势［9］。值得注意的是,老年NVAF 患者往往伴随着血栓性疾病。有研究显示,NVAF 患者缺血性脑卒中发病风险显著高于正常人群,若未进行相关治疗,其脑血管栓塞发病率可达到20%［10］。因此,及时的抗凝治疗是降低房颤后并发症的重要措施,并列入至房颤诊疗指南中。药理研究显示,利伐沙班对于生理性止血功能的作用较小,其主要通过抑制凝血因子Ⅹa 阻断凝血途径的级联反应,同时也对高脂环境下的动脉粥样硬化具有改善作用［11］。然而,虽然大量研究发现利伐沙班可以作为防治NVAF 后血栓形成的新药,但其抗凝剂量的安全性评价仍存在争议,因此精准把握利伐沙班的用量,是避免抗凝治疗中出血性副作用的关键。

本研究首先通过比较出血患者和未出血患者的基线资料和实验室指标,明确了APTT、TT 和Ccr 存在表达水平的差异,且与HAS-BLED 评分具有相关性,提示在利伐沙班治疗NVAF 中,APTT、TT 和Ccr 可以作为一类检测指标来监测出血事件的发生。之后,本研究通过ROC 曲线寻找到了这三种指标监测出血事件的最佳临界值,并采用出血事件累积发生率曲线进一步明确了APTT、TT 和Ccr 对于出血事件的监测效能。APTT 和TT 是凝血系统常用的检测指标,对于监测利伐沙班治疗NVAF 的出血事件具有重要意义。Okata等［12］研究显示,APTT 不仅作为一种凝血指标反映NVAF 患者的凝血功能,也与利伐沙班的血药浓度呈正相关。武云涛等［13］研究发现利伐沙班对高龄NVAF患者具有良好的治疗作用,但在治疗过程中存在APTT和TT 的延长；另一项临床研究显示,利伐沙班虽然具有良好的抗凝作用,但对于APTT 和TT 的影响也是十分明显的［14］。利伐沙班可通过肾通道代谢［15］,因此监测Ccr 可能与利伐沙班的血药浓度等密切相关。苏斌等［16］通过多因素分析发现利伐沙班谷浓度和抗血小板药物是出血事件的独立危险因素,而且Yagi 等［17］的研究认为Ccr 可以作为评价利伐沙班在治疗NVAF时患者用药剂量的指标。此外,亦有大量研究证实,Ccr 可能成为一种指标用于出血事件的监测［18,19］。

综上所述,针对老年NVAF 患者,在治疗房颤的同时避免出血事件的发生是十分重要的。在治疗过程中,长期评估APTT、TT 和Ccr 水平能帮助临床医师判断患者出血事件的发生风险,所以APTT、TT 和Ccr可以作为监测指标来评估利伐沙班治疗老年NVAF 出血事件的发生风险。但本研究仍有不足之处,本研究入组患者较少,仍需通过大样本量、前瞻性、多中心研究进一步评价APTT、TT 和Ccr 对老年NVAF 患者出血的监测作用,也需要更全面的基础研究明确其相关机制。